Fullstendig metodevurdering
Ikke-invasiv prenatal testing (NIPT) for påvisning av trisomi 21, 18 og 13
Metodevurdering
|Publisert
Vi besvart spørsmål om NIPTs diagnostiske treffsikkerhet for påvisning av trisomi hos fosteret, kliniske konsekvenser, helseøkonomiske konsekvenser og etiske konsekvenser med innføringen av NIPT i et nasjonalt program i svangerskapsomsorgen.
Last ned
Hovedbudskap
Trisomi er en form for kromosomavvik som innebærer at et individ har tre kopier av ett kromosom istedenfor to som er det normale. Blant de tre hyppigste typer trisomier en kan fødes med er trisomi 21 (Downs syndrom), trisomi 18 og trisomi 13. Dagens praksis i Norge er at alle gravide over 38 år får tilbud om screening med kombinasjon av tidlig ultralyd og blodprøve (KUB). Der hvor testen viser mulig trisomi vil den gravide få tilbud om invasiv test (fostervannsprøve eller morkakeprøve) for verifisering. Invasive tester medfører en liten risiko for spontanabort.
Hos gravide kvinner vil en liten del av fosterets cellefrie DNA finnes i blodet til den gravide, og kan analyseres ved non-invasive prenatal testing (NIPT) av hennes blod.
Vi har besvart spørsmål om NIPTs diagnostiske treffsikkerhet for påvisning av trisomi hos fosteret, kliniske konsekvenser, helseøkonomiske konsekvenser og etiske konsekvenser knyttet til innføringen av NIPT i et nasjonalt program i svangerskapsomsorgen. Basert på forskning ser det ut for at:
- NIPT er mer treffsikker for trisomi 21, 18 og 13 enn dagens KUB-test.
- NIPT som sekundærtest etter KUB vil gi færre invasive tester og være noe mer kostbar enn dagens praksis.
- NIPT som primærtest istedenfor KUB vil også gi færre invasive tester, men vil ha vesentlig høyere kostnader enn både dagens praksis og om NIPT blir brukt som sekundærtest.
- Innføring av NIPT som primærtest vil sannsynligvis tvinge frem en ny vurdering av hvorfor og hvordan vi som samfunn og helsetjeneste ønsker å organisere det fosterdiagnostiske tilbudet i Norge.
Sammendrag
Innledning
Kunnskapssenteret har fått i oppdrag gjennom Nye metoder ved Bestillerforum RHF å utføre en metodevurdering om diagnostisk nøyaktighet av non-invasiv prenatal testing (NIPT) for påvisning av trisomi hos fosteret, og kliniske konsekvenser av å innføre testen. NIPT innebærer kartlegging av genetiske egenskaper til fosteret ved hjelp av en blodprøve fra den gravide kvinnen.
Trisomi er en form for kromosomavvik som medfører at et individ har tre kopier av ett kromosom istedenfor to, som er det normale. Det er flere typer trisomier en kan fødes med; for denne testen er de aktuelle trisomi 21, 18 og 13. Trisomi 21 (Downs syndrom) er det mest vanlige og forekommer hos ett per 700-800 fødte barn i Norge. Det er velkjent at sannsynligheten for å få et barn med Downs syndrom øker med økende alder hos kvinnen. Trisomi 13 (Pataus syndrom) og trisomi 18 (Edwards syndrom) er begge undergrupper av svært sjeldne kromosomavvik med utviklingshemning som følge. Trisomi 18 og trisomi 13 er mindre vanlig enn trisomi 21.
Under graviditet er det to typer tester som kan gjøres for å lete etter trisomi - en screening test og en diagnostisk test. En screening test ser på risikoen i dette svangerskapet for at barnet blir født med trisomi. En screening test antyder ett svar men gir ikke et helt klart "ja" eller "nei" svar. Hvis screening test viser en høyere risiko for at barnet har trisomi, vil en få tilbud om en diagnostisk test for å se om barnet faktisk har trisomi eller ikke.
Dagens praksis i Norge er at alle gravide over 38 år får tilbud om screeningtest med kombinert ultralyd og blodprøve (KUB). Der hvor testen viser forhøyet risiko for trisomi vil den gravide få tilbud om en diagnostisk test som er invasiv testing (fostervannsprøve eller morkakeprøve) for verifisering. Fostervannsprøve og morkakeprøve medfører en liten risiko for spontanabort.
Spor av fosterets DNA (cellefritt føtalt DNA, cffDNA) finnes i blodet til den gravide, og blir borte etter forløsning. Dette kalles den føtale fraksjonen av alt cellefritt DNA i blodbanen, og kan identifiseres tidlig i svangerskapet. Analysemetoden ved NIPT for trisomi baserer seg på DNA-sekvensering av cellerfritt føtalt DNA. Testen er vesentlig enklere å utføre enn dagens praksis (KUB-test), da den kun baserer seg på en blodprøve. Testen estimerer risikoen for aneuploiditet, dvs. unormalt antall kromosomer.
Diagnostisk sensitivitet og spesifisitet er tekniske egenskaper ved en test, som angir testens evne til å identifisere friske og syke individer i en gruppe. Dersom testen har en høy sensitivitet (nær 100 %) betyr det at testens evne til å identifisere syke individer er svært god. Hvis testen har en høy spesifisitet (nær 100%), innebærer det at testens evne til å ekskludere friske individer er svært god. Det er svært viktig at NIPT for testing av trisomier hos foster både har høy sensitivitet og spesifisitet. NIPT som screeningtest vil medføre både falske positive og negative funn, og alle positive screeningtester trenger oppfølging med diagnostisk invasiv test for å bekrefte eller avkrefte screeningfunnet ved NIPT. Faren for falske negative screeningtester er lavere enn for falske positive, men kan aldri utelukkes.
Metode
Diagnostisk nøyaktighet
Vi utførte systematiske søk etter systematiske oversikter i et utvalg av relevante databaser, med tidsavgrensning fra 2010 til mai 2015. Søketermene var basert på emneord og tekstord for NIPT. To medarbeidere vurderte uavhengig av hverandre titler og sammendrag på identifiserte referanser opp mot inklusjonskriteriene, og utførte kvalitetsvurdering av de identifiserte systematiske oversiktene. Utfall inkludert i rapporten omfatter sensitivitet og spesifisitet, prediktive verdier, sannsynlighetsratio, inkonklusive resultater og sammenligning av NIPT og dagens praksis med KUB-test.
Helseøkonomisk evaluering
Vi har utført en kostnadseffektivitetsanalyse (CEA) for å estimere helseøkonomiske konsekvenser av å innføre NIPT for påvisning av trisomi. Vi har tatt utgangspunkt i dagens praksis med KUB-test. Vi har vurdert tre alternative screeningsscenarioer: NIPT som sekundærtest (brukt mellom KUB og invasiv test) med to alternative cut-off grenser for risikovurdering og NIPT som primærtest (brukt i stedet for KUB-test). I samtlige scenarioer er screening prosedyrer fulgt av invasiv test til selekterte gravide. Vi har sammenlignet de alternative scenarioene med dagens praksis med KUB-test og med hverandre. For hvert av scenarioene har vi beregnet: antall oppdagede tilfeller trisomi 21, 18 og 13, antall uoppdagede tilfeller (falske negative), antall utførte invasive tester, totale kostnader, kostnad per oppdaget tilfelle og inkrementelle kostnader per ytterligere oppdaget tilfelle av trisomi i forhold til dagens praksis. Analysene er utført i et helsetjenesteperspektiv med tidsperspektiv på ett år.
Resultat
Diagnostisk nøyaktighet
Vi baserte oss på to systematiske oversikter som vi vurderte til å være av høy metodisk kvalitet. De systematiske oversiktene inkluderte henholdsvis 52 og 31 primærstudier, og hadde overlapp av resultater for diagnostisk nøyaktighet. Vi har valgt å presentere resultater fra begge oversiktene. Kun en av oversiktene viste resultater av sammenligning av NIPT mot dagens praksis.
Den diagnostiske nøyaktigheten av NIPT for trisomi 21 er svært god, med både en høy sensitivitet (0,970) og høy spesifisitet (O,998). I en høyrisikopopulasjon vil også den positive prediktive verdien være høy (over 0,91). I Norge fødes omtrent 60 000 barn hvert år. Av disse defineres ca. 4000 som en høyrisikopopulasjon og disse får i dag tilbud om fosterdiagnostikk.
Ved innføring av et program med rutinemessig screening med NIPT som primærscreening for trisomier i høyrisikopopulasjonen, vil man per 1000 gravide som testes i gjennomsnitt korrekt klassifisere 32 fostre (95 % KI 31-32) med trisomi 21 og 965 (95 % KI 961- 965) uten trisomi 21. Ett foster (95 % KI 1-2) kan forventes å bli feilaktig klassifisert som uten trisomi 21 (falsk negativ), mens to fostre (95 % KI 2-6) vil bli feilaktig klassifisert med trisomi (falske positive), pr 1000 gravide. Siden forekomsten av trisomi 18 og 13 er sjeldnere enn trisomi 21 vil tallene her være lavere, men relativt sett vil det være flere tilfeller av falske positive testsvar, fordi den diagnostiske nøyaktigheten av NIPT er noe svakere for trisomi 18 og vesentlig svakere for trisomi 13 sammenlignet med trisomi 21.
Hvis NIPT erstatter dagens KUB-test i en norsk setting vil 0-3 flere fostre bli klassifisert korrekt med trisomi pr 1000 gravide i en høyrisikopopulasjon. Rundt 40 færre fostre (95 % KI 36-43) per 1000 blir klassifisert som positive på testen, selv om de ikke har trisomi 21 (falsk positiv). Disse ville etter dagens praksis gått videre til invasiv testing, og NIPT vil derfor gi færre invasive tester, noe som utgjør en fordel p.g.a. lavere abortrisiko av friske fostre fordi færre vil gjennomgå den nødvendige invasive diagnostiske testingen etter screeningtesten med NIPT i.f.t. KUB.
Helseøkonomisk evaluering
Antall invasive undersøkelser reduseres kraftig i samtlige alternative scenarioer med NIPT sammenlignet med dagens praksis.
Scenarioet med NIPT som sekundærtest til høyrisikopopulasjonen av gravide (risiko lik eller høyre enn 1:250) etter KUB-testen er både mer kostbar og gir dårligere effekt i form av færre oppdagede tilfeller trisomi enn dagens praksis.
Scenarioet med NIPT som sekundærtest til intermediære risikogrupper gravide (risiko lavere enn 1:100 og lik eller høyere enn 1:1000) etter KUB-testen er mer kostbar og mer effektiv enn dagens screening. Kostnad per ytterlige oppdaget tilfelle av trisomi er omtrent 196 000 norske kroner.
Scenarioet med NIPT som primærtest (brukt i stedet for KUB-test) oppdager flest tilfeller av trisomi og er det mest kostbare alternativet. Kostnad per ytterlige oppdaget tilfelle av trisomi ligger på omtrent 4,4 millioner kroner sammenlignet med det nest beste alternativet (NIPT som sekundærtest til intermediære risikogrupper).
Det er en betydelig usikkerhet rundt NIPT-pris og gjennomførbarhet. Muligens vil de reelle NIPT-kostnadene ligge høyere en estimatet. Kostnadsresultatene bør derfor tolkes forsiktig.
Etiske aspekter
NIPT aktualiserer flere viktige etiske spørsmål. Det at NIPT er en enkel screening-metode som gir et relativt godt screening-resultat kan medføre at den oppfattes som en rutinemessig del av svangerskapsomsorgen og ikke som et tilbud som den gravide kan si ja eller nei til. Det er viktig at den gravide har god informasjon om hva slags svar prøven kan gi og hvilke konsekvenser et positivt prøvesvar kan gi (behov for invasiv undersøkelse dersom en positiv screeningtest skal testes diagnostisk).
Diskusjon
Til tross for høy diagnostisk nøyaktighet, tydeliggjør begge de inkluderte oversiktene at NIPT er å regne som en screeningtest, og at NIPT ikke er egnet som en diagnostisk test alene for noen av de ovenfor nevnte trisomiene. En invasiv diagnostisk test før kvinnen avgjør om et svangerskap eventuelt skal avbrytes anbefales i de fleste land. Et spesielt trekk ved NIPT er at den ikke bare er en ny fosterscreeningstest, men også en screening som tvinger frem en ny vurdering av hvorfor og hvordan vi som samfunn og helsetjeneste ønsker å organisere det fosterdiagnostiske tilbudet i Norge. En samfunnsøkonomisk effekt av at flere kvinner kan ønske (og det tillates) NIPT som primærscreening for trisomier sammenlignet med dagens KUB-praksis for høyrisikogravide i Norge besvares ikke i denne rapporten.
Konklusjon
NIPT er en ny screeningtest som kan brukes for å identifisere en høyrisikogruppe som trenger videre fosterdiagnostikk ved hjelp av invasive undersøkelser. Sensitiviteten og spesifisiteten av NIPT for trisomi er ikke 100 % og den bør ikke oppfattes som en diagnostisk test som kan brukes istedenfor invasiv testing hverken i høyrisikopopulasjon eller i en generell populasjon av gravide. Screeningstestens egenskaper er gode og vesentlig bedre enn dagens KUB screening både for trisomi 21 og trisomi 18, med en god sann positiv testrate og en lav falsk positiv rate. Hvor i screeningsprogrammet NIPT plasseres påvirker både antall oppdagete tilfeller trisomier og kostnader. Antall invasive undersøkelser reduseres kraftig i samtlige alternative helseøkonomiske scenarioer hvor NIPT sammenlignes med dagens praksis. NIPT brukt i stedet for KUB-test eller som sekundærtest til intermediære risikogrupper gravide, vil gi økt antall oppdagede tilfeller av trisomi.
