Hopp til innhold

Valgte elementer er lagt i handlekurven

Gå til handlekurv

Metodevurdering

Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon ved multippel sklerose

  • Utgitt: 2015
  • Forfattere: Giske L, Lauvrak V, Stoinska-Schneider A, Frønsdal K, Kvamme MK., Ormstad S, Fure B.
  • ISSN ELEKTRONISK: 1890-1298
  • ISBN ELEKTRONISK: 978-82-8121-992-2

Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er en behandlingsform som er foreslått for en liten gruppe pasienter med attakkpreget multippel sklerose der tilgjengelig medikamentell behandling har begrenset effekt eller gir store bivirkninger. I denne metodevurderingen har vi oppsummert og vurdert forskning om effekt, sikkerhet, økonomiske evalueringer og etiske problemstillinger knyttet til autolog stamcelletransplantasjon ved multippel sklerose.


Har du funnet en feil?

Bestill

Last ned:

Hovedbudskap

Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er en behandlingsform som er foreslått for en liten gruppe pasienter med attakkpreget multippel sklerose der tilgjengelig medikamentell behandling har begrenset effekt eller gir store bivirkninger. I denne metodevurderingen har vi oppsummert og vurdert forskning om effekt, sikkerhet, økonomiske evalueringer og etiske problemstillinger knyttet til autolog stamcelletransplantasjon ved multippel sklerose. Vi identifiserte ingen kontrollerte effektstudier, med unntak av en svært liten randomisert kontrollert studie uten særlig faglig relevans. De øvrige studiene var én registerstudie og 21 mindre pasientserier hvorav åtte hovedsakelig omfattet attakkpreget multippel sklerose. Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen om dødelighet i de første 100 dagene etter behandlingen som lav og svært lav for alle andre utfallsmål. Det er derfor knyttet stor usikkerhet til resultatene. Vi fant at:  

  • dødelighet i de første 100 dagene etter behandlingen er muligens 2 prosent eller lavere
  •  alvorlige bivirkninger knyttet til svekket immunforsvar og toksisitet i tidlig fase (inntil 100 dager) var vanlig, men det er ikke mulig å gi pålitelige anslag for hvor hyppig dette forekommer
  • alvorlige uønskede hendelser som infeksjoner, blodforgiftninger, andre autoimmune sykdommer og blødninger i senere fase var vanlig, men det er ikke mulig å gi pålitelige anslag for hvor hyppig dette forekommer
  • registerstudien og pasientseriene som omhandlet attakkpreget multippel sklerose rapporterte at over halvparten av pasientene holdt seg stabile eller ble bedre i inntil tre år etter behandlingen, men vi vet ikke hvordan det ville ha gått dersom de ikke hadde fått  autolog stamcelletransplantasjon
  • kostnadsanalysen viser at autolog stamcelletransplantasjon koster mellom 480 000 og 605 000 kroner per pasient idet året behandlingen gis, noe som tilsvarer en årlig merkostnad på 3,9 millioner kroner sammenliknet med den rimeligste medikamentelle behandlingen, forutsatt at 15 pasienter blir behandlet
  • de viktigste etiske utfordringene ved å tilby autolog stamcelletransplantasjon er et uforutsigbart sykdomsforløp og stor usikkerhet av nytte versus skade

Godt kontrollerte studier som systematisk undersøker effekt og sikkerhet av autolog stamcelletransplantasjon sammenliknet med annen relevant behandling er nødvendig for å avklare nytten av denne behandlingen. En pågående randomisert kontrollert studie med 120 inkluderte pasienter og fem års oppfølgingstid er forventet å være ferdigstilt i 2021.

Sammendrag

Bakgrunn

Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er en behandlingsform som er foreslått for en liten gruppe pasienter med attakkpreget multippel sklerose (MS) der tilgjengelig medikamentell behandling har begrenset effekt eller gir store bivirkninger. Bestillerforum RHF har bedt Kunnskapssenteret om å utarbeide en fullstendig metodevurdering om bruk av autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon sammenliknet med medikamentell behandling for behandling av attakkpreget MS. Metodevurderingen inneholder en systematisk oversikt over effekt og sikkerhet, en økonomisk evaluering og etiske vurderinger knyttet til behandlingen.

Metode

Vi utførte et systematisk søk etter kontrollerte og ikke-kontrollerte studier samt registerstudier den 17.02.2015. Inklusjonskriteriene var: personer over 18 år med MS. Intervensjon: autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Sammenlikning: annen medikamentell eller ingen behandling. Utfall: dødelighet, bivirkninger, sykdomsprogresjon målt med funksjonsvurderingsskjemaet «Expanded disability status scale» (EDSS) og som attakk- og sykdomsfri overlevelse, antall eller nye lesjoner vurdert med magnetisk resonanstomografi (MR) og helserelatert livskvalitet. Studiedesign: Randomiserte kontrollerte studier (RCT), kontrollerte prospektive og retrospektive studier, studier uten kontrollgrupper (pasientserier) med deltakerantall over ti.  

Resultat

Litteratursøket identifiserte 2409 publikasjoner, hvorav 23 studier som omhandlet effekt og sikkerhet ble inkludert i den systematiske oversikten. Vi har vurdert og oppsummert resultater for én RCT, én stor registerstudie og for pasientserier med overvekt av pasienter med attakkpreget MS eller der data for gruppen med attakkpreget MS kunne hentes ut; totalt ti studier. For de øvrige 13 studiene, alle pasientserier, som hovedsakelig hadde inkludert pasienter med sekundær progressiv MS og primær progressiv MS, er resultatene ikke omtalt i tekst, men er presentert i tabeller i vedlegg til rapporten.

Hovedfunn: Vi identifiserte kun én svært liten RCT i vårt søk. RCTen hadde en ikke- relevant kontrollintervensjon, og kun to av ni pasienter i intervensjonsgruppen hadde attakkpreget MS. De øvrige studiene var uten kontrollgruppe: én stor registerstudie (345 pasienter med MS) og åtte mindre pasientserier (456 pasienter med MS hvorav 286 hadde attakkpreget MS). I registerstudien var resultatene ikke oppgitt for de ulike undergruppene med MS. 

I registerstudien ble det rapportert en 100 dagers dødelighet på 2 prosent med konfidensintervall fra 0 til 4 prosent blant 345 pasienter med MS. Alvorlige bivirkninger knyttet til svekket immunforsvar og toksisitet i tidlig fase (innen 100 dager) forekom hos de fleste i alle studiene. I senere fase var alvorlige uønskede hendelser som infeksjoner, blodforgiftninger, andre autoimmune sykdommer og blødninger vanlig, men det er ikke mulig å gi eksakte tall for dette. Registerstudien og pasientseriene rapporterte en stabilisering eller bedring av nevrologisk status, vurdert som mindre enn 1 poengs økning på EDSS, hos 63 til 89 prosent  av pasientene etter tre år. Forverring ble rapportert hos 11 til 37 prosent etter tre år og hos 56 prosent (hos 10 av 18) etter syv år. Over tre til fem år ble attakkfri overlevelse rapportert å være mellom 57 og 86 prosent, progresjonsfri overlevelse mellom 45 og 91 prosent, hendelsesfrihet på MR mellom 85 og 100 prosent og sykdoms-fri overlevelse mellom 68 og 78 prosent. I hvilken grad de samme pasientene inngår i flere studier er usikkert, og antall pasienter som ble undersøkt sank betydelig for hvert oppfølgingsår. Vi vurderte kvaliteten på dokumentasjonen som lav for 100 dagers dødelighet og svært lav for alle andre utfallsmål.

Økonomisk evaluering

Vi har utført en kostnadsanalyse i et helsetjenesteperspektiv med tidsperspektiv på ett år fordi det ikke fantes effektstudier. Vi sammenlignet to alternativer av HSCT, myeloablativ- (MAC) og non-myeloablativ kondisjonering (NMC), med medikamentell behandling med fingolimod, natalizumab eller alemtuzumab for pasienter med MS. HSCT koster mellom 480 000 (NMC-regimet) og 605 000 (MAC-regimet) kroner i intervensjonsåret. Estimatet omfatter kostnader før, under og etter selve behandlingen. Sammenliknet med det rimeligste (fingolimod) av de aktuelle medikamentene gir HSCT en merkostnad på cirka 260 000 kroner per pasient i intervensjonsåret, hvis NMC-regimet benyttes. Sammenliknet med det dyreste alternativet (alemtuzumab), gir HSCT en reduksjon i kostnader på cirka 60 000 kroner per pasient i intervensjonsåret. Med en antakelse om 15 HSCT-behandlede pasienter med MS per år, blir merkostnaden 3,9 millioner kroner i intervensjonsåret sammenlignet med den rimeligste medikamentelle behandlingen.

Etikk

Et svingende og ulikt sykdomsforløp hos pasientene, betydelig risiko knyttet til metoden, mangelen på effektive behandlingsalternativ og usikkerhet knyttet til vurdering av nytte versus risiko medfører at en beslutning om å tilby HSCT i behandling av MS er etisk utfordrende. Et grunnleggende prinsipp i medisinsk etikk er prinsippet om å ikke skade pasienten. Et annet prinsipp er velgjørenhetsprinsippet som sier at det er et moralsk ansvar (imperativ) å gjøre noe for en hjelpetrengende og sårbar gruppe. Pasientens medbestemmelsesrett skal også vektlegges. Det er vårt inntrykk at pasienter med MS, i større grad enn helsepersonell, oppfatter HSCT som en potensiell kurativ behandling. Å tilby HSCT som etablert behandling vil gi pasienter rettigheter til HSCT, men beslutningen er etisk utfordrende på grunn av usikkerheten knyttet til nytte versus risiko. Å tilby HSCT som del av en forskningsprotokoll kan ivareta både ikke-skade prinsippet og velgjørenhetsprinsippet, men utfordrer pasientens rett til medbestemmelse.

Diskusjon

Den største begrensningen i denne metodevurderingen er mangelen på kontrollerte studier, noe som gir høy risiko for systematiske skjevheter. En godt kontrollert studie vil for eksempel kunne utjevne mulighetene for at pasientene inkluderes når symptomene er som verst, og at en bedring skyldes svingninger i sykdomsforløpet uten å være knyttet til intervensjonen. En godt kontrollert studie vil også kunne redusere systematiske skjevheter ved vurderinger med funksjonsskjemaet EDSS, billedfremstilling på MR eller ulike andre spørre- og funksjonsvurderingsskjema. 

Innen kunnskapsbasert praksis sidestilles ordet effekt med relativ effekt, det vil si at effekt av en behandling vurderes relativt til et alternativ. Vår metodevurdering viser at det, med unntak av en liten RCT, ikke foreligger effektstudier med kontrollgruppe for HSCT. Det var derfor ikke mulig å beregne relative effektestimat. Vi gjorde likevel en vurdering av kvaliteten av dokumentasjonen på tvers av studiene etter internasjonalt anerkjente metoder (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation – «GRADE»). Vurderingen ble at vår tillit til resultatene er svært lav.

Konklusjon

Dokumentasjonsgrunnlaget for autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon for MS er av svært lav kvalitet (med unntak av for 100 dagers dødelighet), og det er knyttet stor usikkerhet til resultatene. Vi fant ingen kontrollerte studier som undersøkte effekt og sikkerhet med unntak av en svært liten RCT.  Studiene uten kontrollgruppe rapporterte at 100 dagers dødelighet etter HSCT muligens var 2 prosent eller lavere, at alvorlige bivirkninger og uønskede hendelser var vanlig og oppstod hos de fleste i tidlig fase, og at sykdomsprogresjonen kan forsinkes eller stoppes i tre år hos utvalgte pasienter. Resultater utover denne perioden var mangelfull. Helserelatert livskvalitet var bare undersøkt hos deler av utvalget i noen få studier. Det understrekes i publikasjonene at resultatene fra pasientseriene må bekreftes av kontrollerte studier. Det er ikke mulig å konkludere om kostnadseffektiviteten fordi det ikke forelå effektdata. Det var derfor umulig å utføre en fullstendig helseøkonomisk analyse. De viktigste etiske utfordringene er knyttet til et uforutsigbart sykdomsforløp og stor usikkerhet av nytte versus skade.

Behov for videre forskning

Godt kontrollerte studier som systematisk rapporterer effekt og sikkerhet på kort og lang sikt etter HSCT sammenliknet med annen relevant behandling, er nødvendig for å dokumentere effekt av behandling. En pågående randomisert kontrollert studie med 120 inkluderte pasienter og fem års oppfølgingstid er forventet å være ferdigstilt i 2021.