Hopp til innhold

Valgte elementer er lagt i handlekurven

Gå til handlekurv

10. Forebyggende behandling av latent tuberkulose (LTB)

Publisert Oppdatert

Veiledere_liggende_Tuberkulose.png

Kapitlet tar for seg hvordan personer med latent tuberkulose bør behandles. Forebyggende behandling kan redusere risikoen for at personen utvikler tuberkulosesykdom i framtiden.


Sammendrag

  • En fjerdedel av verdens befolkning har latent tuberkulose, det vil si at de er smittet men ikke syke av tuberkulose.
  • En person med latent tuberkulose er frisk, men har en livstidsrisiko på 5-10 % for å utvikle tuberkulosesykdom.
  • Risikoen for å bli syk er høyest de første årene etter smitte og hos personer med redusert immunforsvar.
  • Behandling av latent tuberkulose kan effektivt redusere risikoen for at smittede personer utvikler sykdom.
  • Forebyggende behandling er anbefalt for IGRA-positive personer som er yngre enn 15 år eller er nyankomne (siste 2 år) fra land med særlig høy forekomst eller har forandringer på lungerøntgen eller er nysmittet eller har annen immunsvekkende sykdom eller får immunsvekkende behandling.
  • Positiv IGRA fremkommet etter rutinemessig ankomstscreening er indikasjon for forebyggende behandling. Forebyggende behandling er frivillig.
  • Fordeler og ulemper ved forebyggende behandling må vurderes individuelt.
  • Det finnes flere ulike behandlingsregimer som er likestilte.
  • Pasienter der forebyggende behandling er anbefalt (tabell 10.3), men som ikke starter behandling, bør følges av spesialist i inntil 3 år.
  • De senere årene er anbefalingene for rutinemessig testing med IGRA for latent tuberkulose blitt strammet kraftig inn. Etter anbefalingen testes nå bare de som er aktuelle for forebyggende behandling. 

 

10.1. Rasjonale

En fjerdedel av verdens befolkning har latent tuberkulose, det vil si at de er smittet men ikke syke av tuberkulose (Cohen et al., 2019). Bare et fåtall av de som har latent tuberkulose, utvikler tuberkulosesykdom i løpet av livet. Risikoen for sykdom varierer imidlertid betydelig, og avhenger blant annet av faktorer som påvirker immunforsvaret (andre sykdommer, medikamenter), avstand i tid fra primærinfeksjon og fysiologiske faktorer som alder, se kapittel 5. Tilstander som medfører høy risiko er hivinfeksjon/aids, transplantasjon (immunsvekkende behandling), dialysekrevende nyresvikt, kreftsykdom, silikose, nysmitte (i løpet av de siste 2 år), funn ved lungerøntgen hos tidligere ubehandlede som tyder på gjennomgått tuberkuløs infeksjon og behandling med TNFα-hemmere eller andre biologiske DMARDs (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) (WHO, 2018; Landry, 2008; Vernon, 2013).

Den viktigste grunnen for å behandle latent tuberkulose er å forebygge sykdom og død hos den enkelte. I tillegg kan behandling av latent tuberkulose, særlig i områder der aktiv sykdom er blitt sjeldnere, bidra til å redusere antall personer som utvikler potensielt smittsom sykdom og dermed ha en samfunnsmedisinsk betydning (CDC, 2000; Landry, 2008).  

10.2 Diagnose

Det finnes ingen gullstandard for diagnosen latent tuberkulose, og dette er kanskje den største utfordringen når man skal ta stilling til om en gitt person skal ha behandling eller ikke. Det vises til kapittel 8 for en detaljert gjennomgang av diagnostikken. Før man stiller diagnosen latent tuberkulose, må man med så stor sikkerhet som mulig utelukke tuberkulosesykdom, for å unngå uheldig feilbehandling og resistensutvikling. Det anbefales sputumprøve. Muligheten for ekstrapulmonal tuberkulose må inngå i vurderingen, som bør omfatte klinisk undersøkelse og eventuelt utvidede blodprøver og supplerende røntgenundersøkelser dersom det er tvil om diagnosen. Vurderingene og anbefalingene i fortsettelsen av dette kapittelet bygger på at diagnosen er avklart. Fordi ulike tilstander gir ulik risiko for utvikling av tuberkulosesykdom, er det laget en gradert anbefaling om forebyggende behandling. Basert på individuelle risikofaktorer deles pasientene i tre grupper (tabell 10.3):

  • Behandling bør tilbys med mindre det er tungtveiende grunner for ikke å gjøre det
  • Behandling bør vurderes, men risiko for bivirkninger må vurderes nøye
  • Behandling er vanligvis ikke indisert, med mindre det foreligger annen risiko

10.3 Indikasjoner og praktisk gjennomføring

Diagnostikk og behandling av latent tuberkulose er en viktig komponent for ytterligere reduksjon av tuberkulose i land med lav insidens av sykdommen. Tabell 10.3 viser et oppsett hvor forskjellige risikotilstander er tillagt ulik vekt, og hvor alder også inngår. Risikovurderingene i tabell 10.3 er basert på WHO sine anbefalinger (WHO, 2018), oversiktsartikkelen til Landry and Menzies i ”State of the Art Series” i The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease fra 2008  (Landry, 2008) med oppdateringer fra Vernon i 2013 (Vernon, 2013).

Undersøkelse for latent tuberkulose ved ankomst er begrenset til personer fra land med særlig høy forekomst og barn. Dette er for å målrette behandlingen mot grupper med antatt størst risiko for sykdomsutvikling. Dersom tuberkuloseundersøkelse ved ankomst gir mistanke om latent tuberkulose, er det derfor vanligvis indikasjon for forebyggende behandling. Risikoen for å utvikle tuberkulose er høyest det første året etter ankomst til Norge (Winje et al., 2019). Dersom det er indikasjon for forebyggende behandling, bør den utsettes minst mulig.

Tabell 10.3 kan brukes som veiledning for å vurdere indikasjon for forebyggende behandling. Algoritmen må imidlertid brukes med skjønn, og det er fortsatt en oppgave for spesialist i barne-, lunge- eller infeksjonsmedisin å ta stilling til om forebyggende behandling skal tilbys.

Flere faktorer må vurderes når man skal ta stilling til eventuell behandling:

Risiko for bivirkninger

En person med latent tuberkulose er i utgangspunktet frisk, og risiko for bivirkninger må veies opp mot risiko for fremtidig sykdom. Det er spesialistens ansvar å vurdere om fordeler ved forebygging er større enn risiko for bivirkninger.

Alder er en relativ kontraindikasjon. Risikoen for levertoksiske bivirkninger er vist å være høyere med økende alder. Risikoen er likevel lav og forebyggende behandling kan tilbys eldre personer med særlig risiko dersom de følges nøye både klinisk og med leverfunksjonsprøver (Kunst, 2010). Aldersgrensen er derfor ikke absolutt.

Hva er muligheten for at behandlingen kan gjennomføres etter planen?

Sannsynligheten for at behandlingen kan gjennomføres må vurderes i samråd med tuberkulosekoordinator, eventuelt hjemmesykepleie, og pasient. Viktige spørsmål er hvordan pasienten vil følge opp behandlingen ved å møte fram til avtaler og kontroller, hvilke ressurser som kreves personellmessig og om det er sannsynlig at påbegynt behandling vil bli fullført. Hvis det etter en slik vurdering er overveiende sannsynlig at behandlingen ikke vil bli gjennomført etter planen, kan man la være å behandle, selv om det ellers er tungtveiende grunner som taler for.

Ved tidspunktet for ankomstscreening er forventet oppholdstid i Norge ofte usikkert. Dette bør ikke være til hinder for oppstart av forebyggende behandling. Dersom det vurderes som usannsynlig at behandlingen kan gjennomføres, bør den generelt ikke igangsettes.

Skal det anvendes direkte observert behandling (DOT)? 

DOT er normalt ikke nødvendig ved forebyggende behandling fordi aktiv tuberkulose skal være utelukket og bakteriemengden vil da være så liten at resistens ikke kan utvikles.

Følgende anbefalinger gjelder:

  • Alle pasienter som starter forebyggende behandling skal meldes til tuberkulosekoordinator
  • Behov for individuell behandlingsplan vurderes
  • Ved ukentlig dosering med rifapentine og isoniazid skal det i regelen gjennomføres DOT (se avsnitt 10.4)
  • Ukedosett, eventuelt i kombinasjon med SKYPE kan være et godt alternativ til DOT.
  • DOT kan vurderes i spesielle situasjoner:
    • ved manglende forståelse for hvorfor behandlingen gis
    • ved manglende motivasjon/utholdenhet/pålitelighet

For mer utfyllende informasjon om DOT, se kapittel 9.2.1

10.4 Valg av regime

WHO publiserte i 2018 reviderte anbefalinger om testing og behandling av latent tuberkulose (WHO, 2018). I dokumentet presenteres målgrupper, de ulike behandlingsalternativene inkl. dosering og evidensgrunnlaget for anbefalingene som gis.

Kombinasjonsbehandling med ukentlig dosering med rifapentine (RPT) og isoniazid i 12 uker (3RPTH) har de siste årene blitt introdusert som et alternativt behandlingsregime for latent tuberkulose. Rifapentine har lang halveringstid som muliggjør sjeldnere doseringer med likeverdig behandlingseffekt som andre regimer. 

WHO anbefaler følgende behandlingsregimer: 6 eller 9 måneders monoterapi med isoniazid, ukentlig rifapentine og isoniazid i 12 uker (3 måneder), 3-4 måneder med isoniazid og rifampicin eller 3-4 måneder med rifampicin alene (WHO, 2018).   

Folkehelseinstituttets anbefalinger bygger på WHO sine retningslinjer. De ulike alternativene er likestilte.

Tabell 10.1 Anbefalte behandlingsregimer for forebyggende behandling i Norge
 Medikament Varighet av behandling   Intervall  DOT
 Isoniazid med rifampicin  3 mndr  Daglig  Ikke rutinemessig
 Isoniazid med rifapentine  3 mndr  Ukentlig  I regelen
 Isoniazid  6 mndr  Daglig  Ikke rutinemessig
 Rifampicin*  4 mndr  Daglig  Ikke rutinemessig

 *Anbefalt ved smitte-kilde med isoniazid-resistent tuberkulose (Leung, 2011).

Tabell 10.2 Anbefalt dosering ved behandling av latent tuberkulose
 Behandlingsregime  Dosering Maksimum dose
Isoniazid alene, daglig i 6 mndr
  • Voksne: 5 mg/kg
  • Barn: 10 mg/kg (intervall 7-15 mg)
300 mg

Rifampicin alene, daglig i 4 mndr

  • Voksne: 10 mg/kg
  • Barn: 15 mg/kg (intervall 10-20 mg)
600 mg

Isoniazid og rifampicin, daglig i 3 mndr

Isoniazid

  • Voksne: 5 mg/kg
  • Barn: 10 mg/kg (intervall 7-15 mg)

Rifampicin

  • Voksne: 10/kg mg
  • Barn: 15 mg/kg (intervall 10-20 mg)

Isoniazid: 300 mg

Rifampicin: 600 mg

Ukentlig rifapentine og ukentlig isoniazid i 12 uker

Isoniazid

  • Personer ≥12 år: 15 mg/kg
  • Barn 2-11 år: 25 mg/kg

Rifapentine

  •   10.0-14.0 kg: 300mg
  •   14.1-25.0 kg: 450mg
  •   25.1-32.0 kg: 600mg
  •   32.1-50.0 kg: 750 mg
  •   >50 kg: 900 mg

Isoniazid: 900 mg

Rifapentine: 900 mg

 

Rifapentine er foreløpig (august 2019) uten markedsføringstillatelse i Norge, men kan foreskrives ved søknad om godkjenningsfritak. For skjema og fremgangsmåte, se Forskrivning av ukesdosering med rifapentine og isoniazid (pdf).

10.5 Behandling med biologiske DMARDs (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) og risiko for tuberkulose

Det vises til kapittel 5, samt Behandling med biologiske DMARDs (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) og risiko for tuberkulose som omhandler dette temaet i større detalj (se lenke nedenfor).

Personer med latent tuberkulose som behandles med TNF-alfa blokkere (en type biologiske DMARDs), har omtrent 5 ganger økt risiko for reaktivering fra smitte til sykdom sammenliknet med de som ikke har risikofaktorer (Gardam, 2003; Ormerod, 2005; Wallis 2008). Risikoen varierer, avhengig av hvilket medikament som brukes. Disse medikamentene gir samlet omtrent samme risiko som behandling med høydose steroider (Wallis 2008).

På grunn av den usikkerheten som ulik risikoprofil for de ulike preparatene medfører, har vi likevel i denne veilederen valgt å vekte biologiske DMARDs (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) noe tyngre enn steroider (tabell 10.3).

10.6 Oppfølging

Pasienter som omfattes av anbefalingen om forebyggende behandling (tabell 10.3) men hvor dette ikke startes, bør følges av spesialisten med kontroller i inntil 3 år. Øvrige pasienter følges ikke opp rutinemessig med mindre spesialisten finner det indisert.

Dersom pasienten flytter mens behandlingen pågår, må man sikre seg at de har tilgang til medisiner og oppfølging ut behandlingsperioden. Det kan i enkelte tilfeller bli aktuelt å sende med medisiner ut behandlingsperioden.

Pasientens fastlege bør informeres om et positivt IGRA resultat eller funn på lungerøntgen hos sine listepasienter uavhengig av om det startes forebyggende behandling eller ei, og være årvåken for symptomer på tuberkulose hos disse.

Hvis det senere tilkommer ny risiko hos IGRA positive kan en ny vurdering av forebyggende behandling være aktuelt. Fastleger må forsikre seg om at personer med latent tuberkulose forstår hva dette innebærer; at de er friske og ikke kan smitte andre, men at de har en økt risiko for tuberkulosesykdom og må kontakte lege ved symptomer forenlig med tuberkulosesykdom.

10.7 Særlige forhold

10.7.1 Bivirkninger og interaksjoner

Se 09. Behandling av tuberkulose.

10.7.2 Barn

Se 6. Økt risiko for smitte og sykdom.

10.7.3 Gravide og ammende

Immunologiske endringer i svangerskapet er ikke fullt ut kjent, men det er ikke vist at graviditet medfører tilleggsrisiko for utvikling av tuberkulosesykdom (Getahun, 2012). Rutinetesting for latent tuberkulose i svangerskapet er ikke indisert med mindre personen inngår i grupper som har plikt til tuberkuloseundersøkelse.

Gravide med symptomer på tuberkulose bør utredes og behandles dersom de er syke. Hos gravide, som ellers fyller kriteriene for behandling av latent tuberkulose, bør man vente 2-3 måneder etter fødsel før behandling startes (CDC, 2000; Marks 2000). Amming er ingen kontraindikasjon for behandling (American Thoracic Society, 2000; Efferen, 2007). Hvis den gravide er hivpositiv eller er nærkontakt til person med smittsom tuberkulose, startes behandling straks (Getahun, 2012). 

Norske retningslinjer for svangerskapsomsorgen omtaler ikke tuberkulose.  

Tuberkulose i svangerskapet er uheldig både for mor og barn og skjerpet årvåkenhet for tuberkulose i risikogruppene er viktig.  

10.7.4 Hiv-positive

Se 6. Økt risiko for smitte og sykdom for generelle anbefalinger om hiv og tuberkulose.

WHO anbefaler forebyggende tuberkulosebehandling hos hivpositive dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner (WHO, 2018). Se kapittel 3.1 i WHO sine retningslinjer for behandling av latent tuberkulose for mer informasjon om test-algoritme og håndtering.

10.7.5 Stoffmisbrukere/opiatavhengige/pasienter på legemiddelassistert rehabilitering (LAR)

Se 6. Økt risiko for smitte og sykdom 

10.7.6 Personer som skal arbeide med barn eller i helse og omsorgstjenester

Se kapittel 4.2.2. Personer som har vært eksponert for tuberkulose og som skal arbeide med barn eller i helse- og omsorgstjeneste vil i sitt arbeid ha nær kontakt med mange personer, blant dem er grupper med økt sårbarhet for infeksjon og sykdom. Konsekvensen av smittsom tuberkulose kan derfor bli stor. Dette bør tillegges vekt i vurdering av forebyggende behandling.

10.7.7 Multiresistent tuberkulose

Dokumentasjonen på effekt av forebyggende behandling ved latent tuberkulose etter nærkontakt med MDR-TB smittekilde er mangelfull. På grunn av den potensielle gevinsten av målrettet forebyggende behandling er dette er likevel anbefalt i enkelte tilfeller basert på individuell risikovurdering. Dette gjelder særlig hos sårbare grupper, som barn under 5 år og personer med immunsvekkelse. Tilgjengelige behandlingsalternativer (basert på følsomhetsmønsteret til smittekildens bakteriestamme) og risikoen for å utvikle sykdom må veies opp mot risikoen for bivirkninger av behandlingen (ECDC, 2012; Lange, 2014; WHO, 2018). All vurdering av slike pasienter skal skje ved spesialavdeling / av infeksjonsmedisiner.

10.7.8 Tabeller for vurdering av behandlingsindikasjon

I utgangspunktet er det indikasjon for forebyggende behandling hos alle som er funnet IGRA positive etter anbefalingene for screening for latent tuberkulose. Det vil si IGRA positive funnet ved:

  • smitteoppsporing
  • ankomstundersøkelse
  • screening før arbeid med pasienter eller barn
  • screening ved immunsvekkende tilstand, inkl. hivpositive
  • screening før immunsvekkende behandling, f.eks. DMARDS eller organtransplantasjon

Indikasjonen for forebyggende behandling skal baseres på en individuell vurdering av om fordelene ved forebyggende behandling overgår eventuelle ulemper og risiko for bivirkninger. Dette er en spesialistoppgave (henvisningsskjema finnes her).

Risikoen for å utvikle tuberkulosesykdom varierer mellom grupper. Det er spesialistens ansvar å vurdere indikasjonen for forebyggende behandling, eventuelt annen oppfølging (for eksempel halvårlige røntgenkontroller i inntil 3 år). Tabell 10.3 gir støtte til denne vurderingen og tar utgangspunkt i WHO sin anbefaling (WHO, 2018).

Tabell 10.3 Gradert anbefaling for oppstart av forebyggende behandling
Sterk anbefaling av forebyggende behandling
  • alder < 5år
  • nysmitte 1
  • nyankommet (siste to år) fra land med særlig høy forekomst av TB
  • hiv-positiv
  • unormalt lungerøntgen (fibrotiske lesjoner) 2
  • transplantasjoner (immunsvekkende behandling)
  • dialysekrevende nyresvikt
  • silikose
  • kreftsykdommer (spesielt blodkreft og til dels hode-hals kreft)
  • behandling med biologisk DMARDs 3 (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler)
Behandling bør vurderes
  • alder 5-14 år
  • langvarig steroidebehandling 4 
  • unormalt lungerøntgen (kalkflekker eller pleuraforandringer)
  • kjent illegalt rusmisbruk 5
  • personer som skal arbeide med barn eller i helse- og omsorgstjenester
Behandling er vanligvis ikke indisert, med mindre det foreligger annen risiko hos
  • Personer med positiv IGRA som ikke har annen risiko

Tabellen bygger på oppsummeringer publisert av Landry & Menziez (Landry, 2008), Vernon (Vernon,2013) og CDC (CDC, 2000) og sammenfaller i all hovedsak med WHOs anbefalinger (WHO 2018).

1 Med nysmittet mener vi en person som er vi antar er eksponert i løpet av de siste to år. I praksis vil alle barn og alle som inngår i smitteoppsporinger regnes som nysmittet

2 Upubliserte data fra Folkehelseinstituttet fra tidligere skjermbildeundersøkelser tyder på en 16 ganger økt risiko ved fibrotiske lesjoner og 6-8 ganger økt risiko for tuberkulose-sykdom hos personer med kalkflekker og pleuraforandringer sammenlignet med personer med positiv tuberkulintest og normalt lungerøntgen

3 Se vedlegg til Smittevern 7 Behandling med biologiske DMARDs og risiko for tuberkulose

4 Ekvivalent til 15 mg prednisolon/døgn i > 1 mnd  (CDC, 2000; Vernon, 2013). 

Ofte vanskelig å gjennomføre behandling i praksis. Se kapittel 6.4

For personer som skal arbeide med barn eller i helse og omsorgstjenester, se Kapittel 10.7.6. 

Merknad til tabell 10.3

Det er en viss sammenheng mellom styrken av tuberkulintest og risiko for utvikling av aktiv tuberkulose, men ikke entydig  (Al, 2000; Diel, 2008; Marks, 2000). En bred oversiktsartikkel publisert i tidsskriftet til den internasjonale tuberkuloseunionen konkluderer med at økt risiko ved kraftigere TST-reaksjoner kan ha sammenheng med andre risikofaktorer, spesielt nysmitte (Watkins, 2000). Når det gjelder IGRA har en norsk studie vist en sammenheng mellom målt INF-γ verdi og sannsynlighet for utvikling av tuberkulose (Winje, 2018). Relevansen av dette ved vurdering av indikasjon for forebyggende behandling er nærmere beskrevet i kapittel 8.5.3 Tolkning av IGRA-resultater.

Tabell 10.4 Laboratorieundersøkelser ved start og oppfølging av forebyggende behandling for tuberkulose

Tidspunkt

Blodprøver

Andre prøver

Ved behandlingsstart *

Hb, LPK (med diff.telling), ASAT, ALAT, bilirubin, urinstoff, kreatinin, SR, CRP.

NB! Ev. hivtest forutsettes avklart på forhånd, da dette inngår i vurdering av indikasjon for forebyggende behandling

Sputumprøve (evt.indusert) for dyrkning samt røntgenundersøkelse av lungene forutsettes tatt før forebyggende behandling igangsettes Direkte mikroskopi anbefales i første rekke hvis det foreligger funn på lungerøntgen, symptomer på tuberkulose eller ved positivt resultat på PCR eller dyrkning. 

Etter 2 ukers behandling

Hb, LPK, ASAT, ALAT, bilirubin, SR, CRP og trombocytter

Kun hvis indisert ut fra anamnese og ev. klinisk undersøkelse

Etter 6 ukers behandling

Som ved 2-ukers kontroll

Kun hvis indisert ut fra tidligere kontroller

Videre oppfølging under behandling og ved behandlingsslutt bare på særlig indikasjon

Kun hvis indisert ut fra tidligere kontroller

Kun hvis indisert ut fra tidligere kontroller

* Det skal opptas sykehistorie, foretas klinisk undersøkelse, lungerøntgen og eventuelt supplerende undersøkelser for å utelukke tuberkulosesykdom, se Kapittel 8 Diagnostikk av klinisk tuberkulose. Behandlingsstart hos spesialist. Videre oppfølging hos spesialist anses ikke nødvendig uten på særlig indikasjon.

10.8 Referanser

Al ZK, Al JH and Menzies D. Does size matter? Utility of size of tuberculin reactions for the diagnosis of mycobacterial disease. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 2000; 162(4 Pt 1): 1419-22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11029355 

American Thoracic Society. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection: official statement. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 2000; 161(4 Pt 2): S221-S47. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10764341 

CDC. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000;(49): 1-61. http://www.cdc.gov/MMWR/PDF/rr/rr4906.pdf  

Cohen A, Mathiasen VD, Schön T, Wejse C. The global prevalence of latent tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. European Respiratory Journal Jan 2019, 1900655; DOI: 10.1183/13993003.00655-2019

Diel, R, Loddenkemper, R, Meywald-Walter, K, Niemann, S and Nienhaus, A. Predictive value of a whole blood IFN-{gamma} assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2008; 177(10): 1164-70. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18276940 

ECDC. Management of contacts of MDR TB and XDR TB patients. Stockholm: ECDC; 2012. 2.  http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/201203-Guidance-MDR-TB-contacts.pdf

Efferen, LS. Tuberculosis and pregnancy. Curr.Opin.Pulm.Med 2007; 13(3): 205-11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17414128 

Gardam, MA, Keystone, EC, Menzies, R, Manners, S, Skamene, E et al. Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3(3): 148-55. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12614731 

Getahun, H, Sculier, D, Sismanidis, C, Grzemska, M and Raviglione, M. Prevention, diagnosis, and treatment of tuberculosis in children and mothers: evidence for action for maternal, neonatal, and child health services. Journal of Infectious Diseases 2012; 205 Suppl 2: S216-27. http://jid.oxfordjournals.org/content/205/suppl_2/S216.full.pdf 

Kunst, H and Khan, KS. Age-related risk of hepatotoxicity in the treatment of latent tuberculosis infection: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14(11): 1374-81. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20937175 

Landry, J and Menzies, D. Preventive chemotherapy. Where has it got us? Where to go next? Int.J.Tuberc.Lung Dis. 2008; 12(12): 1352-64. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19017442 

Lange, C et al.,Management of patients with multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. TBNET. Eur Respir J. 2014 Jul;44(1):23-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24659544

Leung, CC, Rieder, HL, Lange, C and Yew, WW. Treatment of latent infection with Mycobacterium tuberculosis: update 2010. European Respiratory Journal 2011; 37(3): 690-711. http://erj.ersjournals.com/content/37/3/690.full.pdf 

Marks, GB, Bai, J, Simpson, SE, Sullivan, EA and Stewart, GJ. Incidence of tuberculosis among a cohort of tuberculin-positive refugees in Australia: reappraising the estimates of risk. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 2000; 162(5): 1851-54. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11069825 

Ormerod, P, Milburn, HJ, Gillespie, S, Ledingham, J and Rampton, D. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-alpha treatment. Thorax 2005; 60(10): 800-05. http://thorax.bmj.com/content/early/2005/07/29/thx.2005.046797.full.pdf 

Vernon, A. Treatment of latent tuberculosis infection. Semin.Respir.Crit Care Med. 2013; 34(1): 67-86. https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0032-1333544.pdf 

Wallis, RS. Tumour necrosis factor antagonists: structure, function, and tuberculosis risks. The Lancet Infectious Diseases 2008; 8(10): 601-11. http://www.pneumonologia.gr/articlefiles/sTRUCTUREdarticle.pdf

Watkins RE, Brennan R, Plant AJ. Tuberculin reactivity and the risk of tuberculosis: a review. Int.J.Tuberc.Lung Dis. 2000; 4(10): 895-903. http://www.ingentaconnect.com/content/iuatld/ijtld/2000/00000004/00000010/art00001?crawler=true 

WHO 2018. Latent tuberculosis infection. Updated and consolidated guidelines for programmatic management. https://www.who.int/tb/publications/2018/latent-tuberculosis-infection/en/

Winje BAGrøneng GMWhite RA, Akre P, Aavitsland P, Heldal E. Immigrant screening for latent tuberculosis infection: numbers needed to test and treat, a Norwegian population-based cohort study

Winje BA, White R, Syre H, Skutlaberg DH, Oftung F, Mengshoel AT, et al. Stratification by interferon-gamma release assay level predicts risk of incident TB. Thorax. 2018.