Ozon

Kunnskapsgrunnlag for mekanismer av ozon i luftveiene

Oksidasjons- og betennelsesprosesser

Ozon er reaktivt og kan oksidere mange ulike biologiske komponenter. Særlig utsatt er flerumettede fettstoffer (lipider) i cellemembranen, ulike antioksidanter, og forskjellige kjemiske grupper (sulfhydryl, aldehyd og amingrupper) på forbindelser som nukleinsyrer, enzymer og andre proteiner [2].

Det er antatt at ozonet på grunn av sin reaktivitet kun vil penetrere væskelaget på overflaten av luftveiene og reagere med komponenter som er mer stabile. Det er foreslått at det er disse mer stabile, reaktive komponentene som indirekte forårsaker skadene i luftveisforgreiningene og lungeblærene observert ved ozoneksponering [2].

Peroksidering av fettstoffer i cellemembranen er sett på som den viktigste mekanismen for skade som følge av ozoneksponering. Oksidasjon av umettede fettsyrer i lipider og aminosyrer i membranproteiner kan forandre de biologiske egenskapene til membraner og påvirke membranens gjennomtrengelighet for ulike molekyler. Ozoninduserte forandringer av cellemembraner er observert i flere luftveisceller. I tillegg vil oksidasjon av proteiner og nukleinsyrer kunne gi cellulære skader ved å føre til endring i proteinenes funksjon eller skader på arvematerialet [2].

Hovedmekanismen bak ozoninduserte helseeffekter er betennelsesreaksjoner i lungene [1]. Betennelsesreaksjoner (inflammasjon) er kroppens naturlige forsvarsmekanisme for beskyttelse mot virus og bakterieinfeksjoner og for reparasjon av vevsskader. Aktivering av betennelsesreaksjoner fører til økte nivåer av blant annet signalmolekyler for tiltrekning av immunceller til skadestedet. En for sterk og/eller vedvarende stimulering av slike betennelsesprosesser kan bidra til utvikling av ulike lungesykdommer. Betennelsesstoffer kan også spre seg via blodkarsystemet (systemisk inflammasjon) og vil kunne påvirke andre organer, som hjertet [1].

Kunnskapsgrunnlag for kortvarig- og langvarig eksponering i dyr

Kortvarig eksponering

Dyre- og humanstudier viser lignende effekter av ozoneksponering på lungefunksjon og betennelsesreaksjoner (se nedenfor). Eksponering av dyr for ozon i relativt lave konsentrasjoner utløser aktivering av betennelsesceller, som frigjør signalstoffer som igjen forsterker betennelsesreaksjonene [1]. Ulike modeller er blitt brukt til å studere hvordan ozon påvirker følsomheten for luftveisinfeksjoner [1]. Kortvarig eksponering for ozon helt ned mot 160 µg/m³ sammen med bakterier i luftveiene hos gnagere, økte dødeligheten som følge av bakterieinfeksjon. Ozon er også vist å kunne redusere enkelte immuncellers (makrofager) evne til å ta opp og drepe bakterier, kreftceller, virus og sopp [1].

Ozon kan øke allergiske responser hos dyr. Det er funnet økt luftveisreaktivitet for ulike allergener og økt immunrespons ved samtidig eksponering for ozon [1].

Langvarig eksponering

Til å studere kroniske effekter og mekanismer for celleskader, er dyr mest egnet. Slike studier viser at enkelte celletyper i luftveiene er spesielt følsomme for ozonskade [1]. Langvarig eksponering av dyr for (240-500 µg/m³) er vist å gi endret vevssammensetning i nedre del av luftveiene. Enkelte av disse endringene synes reversible, men det er også påvist tegn på ikke‐reversible endringer, som økt forekomst av bindevev (fibrose) i dyremodeller. Langvarig eksponering for ozon (fra 4 uker til 24 uker) har også vist å øke allergiske luftveisresponser i dyremodeller [3].

Ozon er rapportert å være gentoksisk ved å forårsake DNA-trådbrudd. Dette er vist i dyrestudier, i cellekulturer og hos mennesker [1]. Dyrestudier som har analysert for lungekreft etter langvarig eksponering for ozon, ga imidlertid ingen entydige resultater.

Kunnskapsgrunnlag for kontrollerte studier på mennesker

Kontrollerte studier med ozon har hovedsakelig vært foretatt på friske, unge voksne, men enkelte studier har inkludert astmatikere og individer med obstruktive lungesykdommer. Eksponering for ulike ozonkonsentrasjoner i inhalasjonskamre er utført i perioder fra noen minutter til flere timer. I mange av studiene vekslet personene mellom fysisk aktivitet og hvile i eksponeringsperioden. Ved en gitt ozonkonsentrasjon og eksponeringstid gir fysisk aktivitet økte akutte toksiske effekter av ozon. I de fleste studiene har man sett på effekten av ozon på lungefunksjonen og betennelsesreaksjoner i lungene. Det er stor likhet i respons i kammer og i feltstudier, men i feltstudiene utløses effektene ofte ved lavere ozonkonsentrasjoner enn i kammerstudier [1]. Denne forskjellen kan skyldes flere forhold som tilstedeværelse av annen forurensning og større usikkerhet i bestemmelse av individuell eksponering i feltstudiene.

En samlet analyse av 21 kammerstudier hvor friske voksne ble undersøkt, viste en lineær, doseavhengig sammenheng mellom ozon og betennelsesreaksjoner i lungene [4]. I denne metaanalysen varierte ozoneksponeringen fra 160 til 1180 µg/m³ og eksponeringstiden varierte fra 1 til 6,6 timer. Studiene med de laveste ozonkonsentrasjonene, som ga indikasjoner på betennelse, var 240 µg/m³ ozon i 2 timer og 160 µg/m³ i 6,6 timer [5].

Ved fysisk aktivitet er det observert en større reduksjon av lungefunksjon enn hos personer uten fysisk aktivite ved tilsvarende ozonnivåer [1]. En klinisk undersøkelse i eksponeringskammer fant indikasjoner på oksidativt stress i utåndingsluften hos personer eksponert for 200 µg/m³ ozon i 2 timer [6]. Kammerstudier har også vist at ozon i konsentrasjoner fra 160 µg/m³ forårsaker symptomer i luftveiene, for eksempel irritasjonshoste, brystsmerter, tetthet i brystet og økt slimproduksjon.

Ozon er vist å forårsake hyperreaktivitet i luftveiene. Hyperreaktivitet er et kjennetegn på astma og indikerer at luftveiene er predisponert for sammentrekninger utløst av ulike stimuli, eksempelvis spesifikke allergener, SO₂ og kald luft. Dessuten synes ozoneksponering i kammer (400 µg/m³ i 2 timer) å kunne stimulere sensoriske nerver i luftveiene og føre til frigjøring av en aktiv biologisk faktor (substans P) [7]. Studiene indikerer at frigjøring av denne faktoren bidrar til sammentrekninger av luftveiene og betennelsesreaksjoner.

I flere kammerstudier er det målt parametere som kan si noe om hvordan ozon forårsaker lungeskade. I en kammerstudie av Stenfors og medarbeidere [8] hvor frivillige ble eksponert for 400 µg/m³ ozon i 2 timer ble uttrykket av proteiner som er viktige for forløpet av betennelsesreaksjoner (ICAM-1, P-selectin) påvist, i tillegg til mer tradisjonelle betennelsesmarkører [8].

Det er også gjort kammerstudier hvor man har blitt eksponert for kombinasjoner av ozon og svevestøv. Eksponering for 150 µg/m³ PM_2,5 og 240 µg/m³ ozon i 2 timer forårsaket en sammentrekning av en arterie i armen [9] og hadde effekter på blodtrykket [10]. Eksponering for 400 µg/m³ ozon i 2 timer økte betennelsesreaksjoner i luftveiene initiert av 1 times eksponering for 300 µg/m³ dieseleksos 5 timer tidligere [11].

Kunnskapsgrunnlag for kortvarig eksponering og dødelighet

I denne del av kunnskapsgrunnlaget beskrives noen tidligere viktige prosjekter og metaanalyser, og vurderinger foretatt av store institusjoner som WHO og US-EPA. Dette ble lagt til grunn ved fastsettelse av luftkvalitetskriteriene i 2013. 

Sammenhenger mellom ozoneksponering og dødelighet er rapportert i flere undersøkelser. I en større europeisk tidsrekkestudie som inkluderte 15 ulike byer (APHEA 1-studien) [12], ble det beregnet en økning i den totale dødeligheten på 0,6 %. Økningen i dødelighet var relatert til en økning av ozonkonsentrasjon på 10 μg/m³ i maksimum 1-timesmiddelverdi [12, 13]. Videre økte dødelighet som følge av luftveissykdommer med 1,2 % og hjerte- og karsykdommer med 0,4 %. I APHEA 1-studien ble konsentrasjonene av NO₂ og svevestøv også målt. Risikoestimatene for ozon ble imidlertid ikke påvirket av justering for disse to komponentene. I denne undersøkelsen ble risikoberegningene for hver by relatert til den en-dagsmålingen som ga størst effekt, i perioden inntil 5 dager før dødsfall.

I oppfølgingen av APHEA 1-studien ble sammenhengen mellom kortvarig ozoneksponering og dødsfall undersøkt i 23 europeiske byer (APHEA 2). APHEA 2-studien gikk over en periode på 5 år, og inkluderte 50 millioner innbyggere [14]. Undersøkelsen viste en økning i total dødelighet på 0,33 % per 10 μg/m³ økning i 1-timesmiddel daglig maksimum for ozon på samme og forutgående dag. Videre økte risikoen for dødelighet som følge av luftveissykdom og hjerte- og karsykdom med henholdsvis 1,13 % og 0,45 %. Det var holdepunkter for økt total dødelighet ved en konsentrasjon så lav som 75 μg/m³ i 1-times maksimumsverdi.

Risikoøkningene i APHEA 1 og 2 studiene er basert på beregninger fra sommersesongen og det ble ikke observert noen økt risiko i vinterperioden. En metaanalyse av studier fra Europa og Nord-Amerika som så på årstidsvariasjoner har vist lignende resultater, med en økning i dødelighet på 0,43 % per 10 μg/m³ økning i ozonkonsentrasjonen i sommersesongen, mens det i vintersesongen ikke ble funnet noen sammenheng [15]. Forklaringen på dette kan være at ozonkonsentrasjonene er høyere om sommeren enn om vinteren, og at folk oppholder seg mer utendørs om sommeren og dermed eksponeres mer. Den manglende effekten om vinteren kan skyldes en terskel for helseeffekt eller feilklassifisering av eksponering.

Det er også publisert en annen metaanalyse av tidsrekkestudier i europeiske byer [16]. I denne analysen ble det bare inkludert studier som tilfredsstilte spesifikke kvalitetskriterier. Prosent økning i dødelighet ble bare beregnet ved bruk av tiden mellom eksponering og studert helseeffekt («lag»-tiden) som var selektert i hver enkelt studie. En økning i ozonnivå på 10 μg/m³ i 8-timers daglig middelverdi var assosiert med 0,3 % økning i total dødelighet og 0,4 % for død som følge av hjerte- og karsykdommer basert på 1215 studier i ulike byer. Det ble imidlertid ikke funnet noen økning i risiko for død som følge av luftveissykdommer. Ved risikoberegningen ble det justert for andre luftforurensningskomponenter.

I studier på effekten av kortvarige ozonkonsentrasjoner på dødelighet er det viktig å justere for kortvarige temperaturendringer. Dette illustreres svært godt i undersøkelsen av den kraftige varmebølgen i Frankrike i august 2003. Da ble en overdødelighet på 15 000 personer observert over en kort periode. Samtidig var ozonnivåene forhøyet over hele landet. Den relative effekten av forhøyet temperatur og ozon for den økte dødeligheten ble beregnet. Bidraget av forhøyet ozon for dødelighet varierte svært med 2,5 % som det minste og 85 % som det meste. De stedene hvor økningen i dødeligheten var høyest, bidro imidlertid temperaturen klart mest [17].

Det er også foretatt store studier i USA. I en av de største studiene ble 95 amerikanske byer inkludert, noe som omfatter omtrent 40 % av befolkningen i USA (”National Morbidity, Mortality, and Air Pollution Study; NMMAPS”) [18]. Økningen i total dødelighet per 10 μg/m³ økning i det daglige ozonnivået i hele den forutgående uken var 0,52 %. Aldersgruppen mellom 65 og 74 år hadde høyest økning i risiko på 0,7 %. Studien viste tilsvarende økning i risiko for død som følge av hjerte- og karsykdom og luftveissykdom som for total dødelighet. Økningen i risiko for dødelighet var 0,25 % relatert til ozonnivåene samme dag, og 0,18 % relatert til ozonnivåene dagen før. Det ble ikke funnet signifikante sammenhenger mellom dødelighet og ozoneksponering 3 dager før. Tilsvarende funn er også publisert i en nyere amerikansk studie [19]. Effekten på dødelighet var størst ved flere dagers eksponering enn ved en-dags eksponering. Beregningene ble ikke forstyrret av nærværet av svevestøv (PM₁₀) eller temperaturnivået.

En metaanalyse fra 2005, som inkluderte 9 studier fra USA og 23 studier fra andre steder i verden [20], undersøkte økningen i dødelighet relatert til daglig gjennomsnittlig konsentrasjon av ozon. Økningen i total dødelighet per 10 μg/m³ økning av ozonnivået var 0,43 %, mens økningen i risiko for henholdsvis død som følge av luftveissykdom og hjerte- og karsykdom var 0,23 % og 0,55 %. Risikoestimatene for studiene i og utenfor USA var relativt like, men hjerte- og kardødelighet var noe høyere utenfor USA, mens dødelighet av luftveissykdommer var høyere i USA.

I en studie av 48 byer i USA fant Zanobetti og Schwarz [19] en økning i total dødelighet på 0,16 %, en økning på 0,23 % for død som følge av hjerte- og karsykdom og en økning på 0,27 % for død som følge av luftveissykdom per 10 μg/m³ økning av ozonnivået samme dag målt som 8-timers daglig gjennomsnitt. For total dødelighet var perioden inntil 3 dager før død av betydning og ga høyere total dødelighet enn eksponering kun på samme dag. Eksponeringen i mer enn tre dager før død var imidlertid ikke av betydning.

Oppdatert kunnskapsgrunnlaget fra WHO (2021) for naturlig død

WHO har oppdatert mye av kunnskapsgrunnlaget for helseeffekter av ozon (O₃) [21]. WHO rapporten fra 2021 er basert på en metaanalyse og systematisk kunnskapsoppsummering av befolkningsstudier for kortvarig eksponering for ozon og all naturlig død [22]. De fleste studiene i metaanalysen brukte gjennomsnittlig ozonnivå i de 8 timene i døgnet med høyeste nivåer som eksponeringsmål, men analysen inkluderte også studier som brukte gjennomsnittlig nivå i 24 timer. Bakgrunnen for å bruke 8 timer i døgnet med de høyeste nivåene som mål på kortvarig eksponering er at ozonnivået er høyest på dagtid. I litteraturgjennomgangen ble det gjort en skjevhetsanalyse for hver enkelt studie som gir et mål på enkeltstudienes kvalitet. Det ble deretter gjennomført en analyse av bevisstyrken i metaanalysen. Denne vurderingen ble gjort for hele datamaterialet i henhold til GRADE-metoden (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) tilpasset miljøeksponeringer. Dette er en anerkjent metode for vurdering av bevisstyrke og kvaliteten på bevisene (se WHOs metode for anbefaling av luftkvalitet). Det ble til slutt identifisert 45 enkeltstudier av tilstrekkelig god kvalitet som omhandlet ozon og all naturlig død. I metaanalysen ble det rapportert en risiko på 0,43 % økning i dødsfall per 10 μg/m³ økning i ozonnivået, som tilsvarer et risikoestimat (Relativ Risiko; RR) på 1,0043 (se Figur 1). Bevisstyrken for all naturlig død ble vurdert som høy i henhold til GRADE.

I enkelte studier ble det i tillegg justert for effekten av andre luftforurensningskomponenter. Risikoestimatet for ozon og all naturlig død forble uendret i de fleste studiene som justerte for svevestøv i analysene, men gav en økning eller reduksjon i enkelte studier. Justering for NO₂ økte risikoestimatet for ozon og all naturlig død i enkelte studier, mens risikoestimatet ble uendret eller redusert etter justering i andre.

Nye nordiske studier med naturlig- og årsaksspesifikk død

Etter WHO sin systematiske gjennomgang av litteraturen er det publisert tre studier på sammenhengen mellom kortvarig eksponering for ozon og død i nordiske befolkninger (Tabell 1). Studiene er gjort på befolkningen i Stockholmsområdet. Olstrup og medarbeidere [23] viste en sammenheng mellom ozoneksponering og økt risiko for all naturlig død. Stafoggia og Bellander [24] fant en trend mot økt risiko for all naturlig og årsaksspesifikk død, men sammenhengene var ikke statistisk signifikante. Vicedo-Cabrera og medarbeidere [25] analyserte sammenhengen mellom økning i kortvarig eksponering for ozon og risiko for total død i en rekke byer i mange land, deriblant Stockholm. Metaanalysen viste en 0,18 % økning i risiko for død per 10 µg/m³ økning i 8-timers gjennomsnittlig konsentrasjon av ozon. I Stockholm fant de en tilsvarende økning i risiko som i hovedstudien på 0,2 %. Konsentrasjonene i disse studiene lå rundt 50-60 µg/m³ som er godt under det nivået WHO anbefaler for kortvarig eksponering.

^a Økologisk tidsrekke (Ecological time-series, ETS), kasus-krysning (case-crossover, CCO). ^b Relativ risiko (RR). ^c Gjennomsnittlig bakgrunnsnivå i bynært område henholdsvis for hele året og i den varme perioden. ^d Median konsentrasjon (interkvartil variasjonsbredde)^c

Kunnskapsgrunnlag for luftveissykdommer og hjerte- og karsykdommer

Luftveissykdommer

Det er sterke holdepunkter for at kortvarig ozoneksponering kan gi økt sykelighet, først og fremst relatert til luftveissykdommer. Dette er vist ved økt sykdomsrelatert skolefravær, økt besøk hos legevakt og økning i sykehusinnleggelser. Registrerte symptomer hos legevakt er astma, luftveisinfeksjoner og forverring av kroniske luftveissykdommer.

En rekke studier beskrevet i WHO 2005 har undersøkt sammenhenger mellom flere sykdomsrelaterte effekter og ozoneksponering. De aller fleste studiene finner positive og signifikante sammenhenger mellom kortvarige økninger i ozonnivåene og økt sykelighet i luftveiene. Videre fremheves det at disse effektene gjelder for barn, eldre, astmatikere og personer med KOLS. Størrelsen på risikoen for sykelighet i luftveiene varierte imidlertid mye, fra ingen økning til 5,4 % økning hos barn ved en 20 μg/m³ økning i ozonnivåene målt som 8-timersverdi dagen før innleggelse [26]. Det er imidlertid blitt reist kritikk mot flere av studiene på grunn av mangelfull statistisk analyse, mangelfull justering for forstyrrende eller konfunderende faktorer og at de fleste studiene er basert på data fra enkeltbyer [27].

I en omfattende kanadisk undersøkelse av barn under 2 år, ble det funnet en sammenheng mellom kortvarig ozoneksponering og sykehusinnleggelse for akutte luftveisproblemer. En økning på 90 μg/m³ (gjennomsnittet av 1-times daglig maksimum 0-5 dager før innleggelse) ga økning i innleggelser for astma, krupp og akutt bronkitt på henholdsvis 31, 45 og 46 % [28].

Det er publisert flere studier som viser sammenhenger mellom eksponering for ozon og barns skolefravær [29, 30]. Kortvarig eksponering for ozon ble i en amerikansk studie forbundet med en økning i ulike symptomer, hvor astmatiske barn synes spesielt sensitive. En økning på 100 μg/m³ i timesmiddelkonsentrasjonen av ozon var assosiert med en økning på 35-47 % i symptomer i luftveiene hos barn som brukte astmamedisiner, som økning av piping og tetthet i brystet [31]. Den økte risikoen synes å inntre fra 100 til 120 μg/m³ og høyere, avhengig av endepunkt, doseintervall og om helseutfallet ble relatert til samme eller forutgående dag.

En undersøkelse av astmatiske barn fra 4 til 9 år fant at en økning på 30 μg/m³ ozon hadde sammenheng med en 16 % økning i luftveissymptomer om morgenen. Risikoen for slike symptomer var ytterligere forhøyet hos barn som også var for tidlig født eller hadde hatt lav fødselsvekt [32].

Det er observert sammenhenger mellom ozoneksponering og sykelighet hos eldre. APHEA 1-studien viste økt sårbarhet for ozoneksponering hos eldre, hvor en økning på 50 μg/m³ i 8‐timesmiddelverdi i dagene før innleggelse ga 4 % økning i antall innleggelser for KOLS [33]. Disse assosiasjonene var lite påvirket av nærværet av andre luftforurensningskomponenter, ukedag, årstid og klimatiske faktorer. Effektene av ozon på sykehusinnleggelser for luftveissykdommer var sterkest på varme dager.

Andre studier har også funnet en sammenheng mellom kortvarig ozoneksponering og innleggelser for KOLS. En amerikansk studie viste 0,27 % økning i innleggelser for KOLS i sommerhalvåret per 10 μg/m³ øking av 8-timers gjennomsnitts ozonkonsentrasjonen samme dag og de nærmeste dagene etter eksponering [34].

Ozoneksponering kan også påvirke forekomsten av luftveisinfeksjoner [35]. En økning på 10 μg/m³ ozon i døgnmiddelkonsentrasjon var assosiert med 2,2 % økning i sykehusinnleggelser for lungebetennelse og influensa. Dette var spesielt fremtredende hos dem over 65 år [36]. Videre viste en samlet analyse fra amerikanske byer en 0,4 % økning i innleggelser for lungebetennelse ved 10 μg/m³ økning av 8-timers middelverdien av ozon i sommerhalvåret [34].

Lungefunksjon og betennelsesreaksjoner

I feltstudier foretatt med barn og ungdom ble det observert effekter på lungefunksjonen ved ozonnivåer under 240 μg/m³ [37]. I studier hvor høy fysisk aktivitet inngår ble det påvist redusert lungefunksjon og diverse symptomer i luftveiene hos amatørsyklister under trening og konkurranse. De maksimale timesmiddelnivåene var under 200 μg/m³ og oversteg 160 μg/m³ kun i 4 % av tiden [37]. En annen studie med syklister indikerte at eksponeringer over 160 µg/m³ resulterte i en signifikant reduksjon av lungefunksjonen og økt nivå av lungeproteiner i blodet, som tegn på betennelsesreaksjoner [38]. Reduksjonene i lungefunksjon synes imidlertid forholdsvis små. Ved en økning på 100 μg/m³ ozon under en sommerleir for barn ble det observert en forbigående reduksjon i lungefunksjon (FEV1) på 2 %. Slike akutte endringer i lungefunksjon anses vanligvis ikke som skadelig. Ved risikoberegninger av helseeffekter av ozon inkluderes derfor ofte ikke akutte lungefunksjonsendringer. Et problem med dette er at den individuelle variabiliteten er svært stor, og at enkeltindivider derfor kan være mye mer responsive enn gjennomsnittstallene antyder. I en annen studie av barn på sommerleir ble det målt NO i utåndingsluften som et mål på betennelsesresponser i luftveiene. Økninger av NO ble registrert ved ozonkonsentrasjoner rundt 110-135 μg/m³ i 8-timers midlingstid [39].

Oppdatert kunnskapsgrunnlag fra WHO (2021) på forverring av astma

For å støtte opp under metaanalysen av naturlig død og kortvarig eksponering for ozon benyttet man metaanalysen av Zheng og medarbeidere [40] på sykehusinnleggelse for astma. Metaanalysen var basert på 24 studier og de fleste populasjonene var eksponert for gjennomsnittlige døgnmidlede konsentrasjoner under 100 µg/m³. De fleste studiene i metaanalysen brukte imidlertid gjennomsnittlig ozonnivå i de 8 timene i døgnet med høyeste nivåer som eksponeringsmål, men analysen inkluderte også noen få studier som brukte gjennomsnittlig nivå i 24 timer. De rapporterte en risiko på 0,8 % økning i antall sykehusinnleggelser per 10 μg/m³ økning i ozon som tilsvarer et risikoestimat på 1,008 (figur 2). Omtrent halvparten av studiene i metaanalysen viste ikke-signifikante effekter, men de aller fleste studiene viste en positiv sammenheng mellom ozon og astma. Bevisstyrken ble vurdert som høy i henhold til GRADE (se WHOs metode for anbefalinger om luftkvalitet). Gjennomsnittlige døgnmidlede konsentrasjoner i disse studiene varierte fra 24 til 120 µg/m³.

Nye nordiske studier på astma

Det er i tillegg publisert én studie på sykehusinnleggelser for astma i nordiske befolkninger etter WHO sin litteraturgjennomgang. Olstrup og medarbeidere [23] fant en ikke-signifikant økning i sykehusinnleggelser for astma blant personer i Stockholm på 0,3 % per 10 µg/m³ økning i ozonnivå.

Hjerte- og karsykdommer

Holdepunktene for at kortvarig eksponering for ozon kan føre til hjerte- og karsykdom er svakere enn for luftveissykdommer. En oppsummering av WHO fra 2005 [1] konkluderte med at 10 av 15 studier ikke viste noen signifikante sammenhenger med økning i ozonnivå. I tillegg synes det ikke å foreligge noen klar sammenheng mellom eksponering for ozon og mer spesifikke endepunkter som hjerteinfarkt, plutselig død og slag. WHO oppdaterte ikke hjere- og karsykdommer i 2021. 

I en studie av franske byer med til sammen 11 millioner innbyggere vises ingen signifikante assosiasjoner mellom økte ozonnivåer og innleggelse for hjerte- og karsykdommer, mens det ble funnet positive assosiasjoner for både PM₁₀ og NO₂ [43]. Det ble heller ikke funnet positive sammenhenger for ozon i en undersøkelse fra Australia og New Zealand for ulike kategorier av hjerte- og karsykdommer og ulike aldersgrupper. I samme studie ble det imidlertid funnet signifikante assosiasjoner for PM, NO₂ og CO, spesielt for personer over 65 år [44]. Tilsvarende ble det ikke funnet noen assosiasjon mellom hjerte- og karsykdommer og ozon i en amerikansk studie, mens det ble funnet en sammenheng med eksponering for andre luftforurensningskomponenter [45]. I en europeisk studie av folk som overlevde sitt første hjerteinfarkt ble det imidlertid funnet en 2,6 % økning i innleggelser for hjerteinfarkt og hjertekrampe ved en 15 μg/m³ økning i maksimum 8-timers middelkonsentrasjon av ozon samme dag som eksponeringen ble målt [46]. Videre tyder noen data på at økning i ozoneksponering kan være forbundet med hjerterytmeforstyrrelser. Hos pasienter med pacemakere er det funnet at kortvarig økning på 45 μg/m³ i døgnmiddelkonsentrasjonen av ozon ga en 21 % økning i hjerterytmeforstyrrelser [47]. I denne studien synes det å være en økning i hjerterytmen ved en nedre konsentrasjon på 70 μg/m³ ozon, men denne assosiasjonen nådde ikke helt et tilstrekkelig signifikansnivå.

Holdepunktene i litteraturen for at kortvarig ozoneksponering øker risikoen for innleggelse på sykehus for hjerte- og karsykdommer er ikke overbevisende. Dette står tilsynelatende i motsetning til at ozoneksponering synes å være forbundet med økt dødelighet for hjerte- og karsykdommer. Forklaringen på dette er usikker. Det er imidlertid mulig at pasienter som allerede har hjerte- og karsykdommer er mer mottagelige for rytmeforstyrrelser ved eksponering, og at dette kan ha betydning for økningen i registrert dødelighet. Mange dør dessuten utenfor sykehus og kommer derfor bare i dødelighetsregisteret uten å bli registrert ved sykehusinnleggelser.

Kunnskapsgrunnlag for langvarig eksponering av ozon. Dødelighet og sykelighet

Dødelighet

I denne del av kunnskapsgrunnlaget beskrives noen tidligere viktige prosjekter og metaanalyser og vurderinger foretatt av store institusjoner som WHO og US-EPA. Dette ble lagt til grunn ved fastsettelse av luftkvalitetskriteriene i 2013. 

I to større amerikanske studier (ACS-studien og Harvard Six Cities Study) ble det opprinnelig ikke funnet noen signifikant assosiasjon mellom eksponering for ozon og dødelighet. Ulike reanalyser av de samme dataene har imidlertid vist forskjellige resultater.

I en oppfølgingsstudie av deltakerne i ASHMOG-studien ble det funnet en assosiasjon mellom ozonnivåene og dødelighet av lungekreft hos menn [1]. I en forlengelse av ACS-studiene ble det funnet holdepunkter for assosiasjoner mellom ozoneksponering og dødelighet av luftveissykdommer, men ikke av hjerte- og karlidelser [48]. I en annen studie av amerikansk militært personell ble det funnet assosiasjoner mellom ozoneksponering i perioden fra 1989 til 1996, men ikke fra 1997 til 2001 [49].

Oppdatert kunnskapsgrunnlaget fra WHO (2021) for dødelighet

WHO har oppdatert kunnskapsgrunnlaget for helseeffekter av ozon (O₃) ved langvarig eksponering [21]. Det har ikke tidligere vært anbefalt luftkvalitetskriterier for langvarig eksponering for ozon på grunn av manglende dokumentasjon. Siden den forrige kunnskapsgjennomgangen i 2005 [1] har det kommet ny kunnskap som tilsier at dette er mulig. Rapporten av WHO 2021 [21] er basert på en systematisk kunnskapsoppsummering og metaanalyse av befolkningsstudier etter langvarig eksponering for ozon med fokus på all naturlig død og død av luftveissykdommer [50]. I denne litteraturgjennomgangen ble kvaliteten på hver studie analysert og hele datamaterialet vurdert i henhold til GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) analyse tilpasset miljøeksponeringer (se WHOs metodekapittel for anbefaling av luftkvalitet).

Metaanalysen på ozon av Huangfu and Atkinson [50] ble delt i to; en analyse der de så på effektene av eksponering for årlig midlet nivå, og en analyse der de så på effekten av eksponering for midlet nivå i sesongen med de høyeste ozonnivåene. Sesongen med de høyeste ozonnivåene ble definert som de seks sammenhengende månedene med de høyeste ozonkonsentrasjonene. Dessuten ble gjennomsnittet av maksimumsnivået over 8 timer per døgn brukt, og ikke gjennomsnittet over 24 timer. På den nordlige halvkule vil sesongen med de høyeste nivåene av ozon typisk være i vår- og sommerhalvåret.

Det ble identifisert 9 enkeltstudier av høy nok kvalitet som omhandlet ozon og all naturlig død etter eksponering for årlig midlet konsentrasjon. For årsgjennomsnitt av ozon ble det ikke funnet noen statistisk signifikant sammenheng mellom all naturlig død ogeksponering. Det ble rapportert et risikoestimat på 0,97 (95% KI: 0,92-1,02) ved en økning på 10 μg/m³ ozon, som tilsvarer 3 % redusert risiko for død. I metaanalysene for død av luftveissykdommer og langvarig eksponering for ozon ble bare 4 studier inkludert. Heller ikke her fant man en statistisk signifikant sammenheng. Det ble rapportert et risikoestimat på 0,99 (95% KI: 0,89-1,11) ved en økning på 10 μg/m³ ozon. Bevisstyrken i studiene som rapporterte effektene av eksponering for årlig midlet nivå ble ansett som lav for både all naturlig død og død av luftveissykdommer. I noen studier ble det justert for effekten av andre luftforurensningskomponenter i analysene. Dette førte til en reduksjon i risikoestimatet for ozon i enkelte studier, men ikke i andre, og det ble ikke observert noe klart mønster mellom justerte og ujusterte estimater.

Syv studier ble inkludert i metaanalysen av effekten av eksponering for midlet nivå i sesongen med de høyeste ozonnivåene. Analysen viste at en 10 μg/m³ økning i ozon var assosiert med et risikoestimat på 1,01 som tilsvarer 1 % økt risiko for all naturlig død (Figur 3). I metaanalysene for død av luftveissykdommer ble bare 4 studier inkludert. Her fant man en risiko på 2 % økning i dødsfall ved en økning på 10 μg/m³ ozon, som tilsvarer et risikoestimat (Relativ Risiko; RR) på 1,02. Bevisstyrken i studiene som rapporterte effektene av eksponering for midlet sesongnivå ble ansett som moderat for all naturlig død, det vil si tilstrekkelig god, og lav for død av luftveissykdommer i henhold til GRADE-analysen.

Nye nordiske studier og dødelighet

Etter søkene som ble gjort i WHO rapporten er det publisert noen nyere studier med nordiske data (Tabell 2). I ELAPSE prosjektet («Effects of Low-Level Air Pollution: A Study in Europe») ble det etablert en norsk nasjonal kohort (NORCOHORT) som inkluderte flesteparten av norske statsborgere over 30 år i 2001 [51]. Kohorten inkluderte mer enn 2 millioner personer som ble fulgt frem til 2017. NORCOHORT er en administrativ kohort, noe som innebærer at det ikke er tilgjengelige data per individ for livsstilsfaktorer som røyking og kosthold. Det ble justert for alder, kjønn og sosioøkonomiske faktorer per individ og per område. På grunn av manglende informasjon om livsstilsfaktorer ble det kun indirekte justert for røyking. Modellert midlet nivå av ozon i sesongen med de høyeste nivåene for hjemmeadressen til hvert individ var assosiert med redusert risiko for all naturlig død. For den samlede europeiske kohorten som inkluderer nærmere 30 millioner personer var det også en negativ sammenheng mellom ozoneksponering i varm sesong og all naturlig død. I ELAPSE prosjektet justerte forskerne også for andre luftforurensningskomponenter [51-53]. I både den danske og norske kohorten førte justering for NO₂ til litt økt risiko for naturlig død, men risikoen var ikke statistisk signifikant. For død som følge av luftveissykdommer og lungekreft ble imidlertid risikoestimatene signifikante etter justering for NO₂ i den norske kohorten. Justering for PM_2,5 eller svart karbon reduserte den negative sammenhengen litt, men den forble negativ. Andre nordiske studier er basert på årsmidlet ozonkonsentrasjon og ikke sesongmidlet, og disse viste også en generell negativ sammenheng mellom ozon eksponering og forskjellige dødsårsaker.

^aKonsentrasjonen er gitt som gjennomsnittlig konsentrasjon i den varme sesongen (april-september); ^bNedre konsentrasjon er 5-prosentilen; ^cHR (hazard ratio) ble benyttet i HEI rapporten [53] og tilsvarer relativ risiko (RR) som ble benyttet i Huangfu and Atkinson (2020) [50]; ^dInkluderer 4 kohorter fra Sverige og tre kohorter fra Danmark med nedre ozonkonsentrasjon på hhv 70,2 µg/m³ og 67,5 µg/m³. Gjennomsnitts- og nedre konsentrasjon i tabellen er for hele den europeiske kohorten.  

Langvarig eksponering og sykelighet

Dette kunnskapsgrunnlaget var inkludert i forrige oppdatering av luftkvalitetskriteriene i 2013, og mangler oppdatering med nyere studier.

Flere studier har sett på sammenhengen mellom langvarig eksponering for ozon og endringer i lungefunksjon og lungefunksjonsutvikling. Resultatene for lungefunksjonsutvikling er sprikende, selv om enkelte studier kan tyde på en slik sammenheng. Eksempelvis viser en europeisk studie en sammenheng mellom ozoneksponering og endringer i lungefunksjonsvekst over ett år, men ingen signifikant sammenheng over flere år [54].

Studier har også vurdert om langvarig ozoneksponering kan føre til utvikling av astma. I ”Children’s Health Study” ble det ikke funnet holdepunkter for at ozoneksponering alene er forbundet med astmautvikling. Det ble imidlertid funnet at barn som drev med mye sportsaktiviteter i områder med høye ozonkonsentrasjoner hadde forhøyet risiko for utvikling av astma [55]. I en annen studie ("ASHMOG") av voksne ble en langvarig (20 år) økning på 54 μg/m³ for ozon forbundet med en doblet risiko for utvikling av astma hos menn, men ikke kvinner [56].

Effekter av langvarig ozoneksponering på hjerte- og karsystemet er lite kartlagt. I en panelstudie av ikke-røykere over 24 uker ble det funnet 78 % økning i impulsoverføringen i hjertet ved 30 μg/m³ økning av ozon (basert på gjennomsnittet over 15 dager). Deltakere med forutgående hjerte- og karsykdom (hjerteinfarkt eller høyt blodtrykk) var mest mottagelige for denne økningen [57].

Kunnskapsgrunnlag for mulig terskelverdi for helseeffekter og forskjeller i følsomhet av ozon 

Terskelnivå for helseeffekter av ozon 

Det finnes noen holdepunkter for en terskelverdi ved ozoneksponering. Ozon er en oksidant og vil trolig utøve sin effekt via oksidasjonsprosesser, og da vil kroppens naturlige nivå av antioksidanter beskytte mot skader. Kontrollerte studier av mennesker antyder muligheten av en terskel i konsentrasjonsområdet mellom 80 og 120 μg/m³ [58]. Andre observasjoner som kan tilsi en terskelverdi for ozon er at flere studier viser økt dødelighet pga. akutt ozoneksponering i sommerhalvåret, men liten eller ingen økt dødelighet i vinterhalvåret. I vinterhalvåret er ozonnivåene stort sett mye lavere enn om sommeren. I en undersøkelse er det rapportert at ozonnivåene i gjennomsnitt er 23 ganger lavere om vinteren enn sommeren, og at det ikke er noen økt dødelighetsrisiko ved kortvarig ozoneksponering i vinterhalvåret [14].

Forskjeller i følsomhet

Det er velkjent at fysisk aktivitet øker følsomheten for ozon. Det skyldes delvis økt ozondose i lungene, men også penetrasjon av ozon til mer perifere regioner av lungene hvor følsomheten for akutte ozonskader er større. Flere studier tyder på at astmatikere har økt følsomhet for ozon [1]. Konsekvensen av nedsatt lungefunksjon for personer som fra før har dårlig lungefunksjon, vil dessuten være større enn den samme reduksjonen hos personer med friske lunger.

Det foreligger også undersøkelser som indikerer at barn og unge voksne er mer følsomme for ozon enn eldre voksne. Dette gjelder også mottageligheten for luftveisinfeksjoner. Selv om dette ikke er systematisk undersøkt, er det rapportert at en økning på 90 μg/m³ ozon, målt som gjennomsnittet av daglige 1-times maksimum 0-5 dager før innleggelse, ga en 23 % økning i daglige innleggelser for lungebetennelse hos barn under 2 år [28], noe som synes høyere enn i tilsvarende studier av voksne. Om det finnes forskjeller i respons som skyldes kjønn eller etnisitet er usikkert.

Hvordan tilstedeværelse av annen forurensning påvirker responsen for ozon er også noe uklart. En rekke data indikerer at røykere er mindre følsomme for ozon enn ikke-røykere [2]. Kontrollerte humane eksponeringsstudier viser ofte en additiv effekt mellom ozon og andre komponenter når lungefunksjon og symptomer vurderes. Ozon ser ut til å kunne øke betennelsesreaksjoner i luftveiene ved eksponering for dieseleksos [11]. Det er tidligere understreket at økt ozon og temperatur har uavhengige effekter, og at det er viktig å korrigere for dette for å få riktige risikoestimater. Det er imidlertid også holdepunkter for at økte ozonnivåer og temperatur gir synergieffekter, blant annet i studier av dødelighet [59]. Dette vanskeliggjør ytterligere risikoberegninger for ozoneksponering og temperaturendringer. Effekten av samtidig allergeneksponering og ozon er også studert. Ved eksponering for 240 µg/m³ ozon i en time var det tilstrekkelig med halv mengde inhalert allergen for å få sammentrekning av bronkiene [2]. Personer med allergisk høysnue er også mer følsomme for akutte ozonepisoder, noe som gir utslag i endret lungefunksjon [1].

Kosthold er også en faktor som kan tenkes å påvirke følsomheten for ozon. I dyreforsøk er det vist at diettens innhold av antioksidanter som askorbinsyre og vitamin E påvirker responsen for ozon. Det er imidlertid uklart hvilken betydning ekstra tilførsel av antioksidanter har for følsomheten hos mennesker.

Dyrestudier tyder dessuten på at genetiske faktorer spiller en viktig rolle for de store forskjellene i følsomhet for ozon.

Toleranse eller tilvenning ved ozoneksponering ble først vist i dyreforsøk [60]. Dyr som var eksponert for lave nivåer av ozon tålte senere en høyere dose bedre enn dyr som ikke var eksponert for den lave dosen tidligere. Slik tilvenning til ozon ble observert ved målinger av lungefunksjon, mens vevsskade og betennelsesreaksjoner viste seg å fortsette i omtrent samme grad. Også hos mennesker synes det å være en viss grad av tilvenning til ozon etter gjentatt eksponering [1]. Mekanismen for toleranse er noe uklar, men økte nivåer av antioksidanter eller slim, samt at sensitive celler i slimhinnelaget erstattes av mer resistente celler, kan spille en rolle. Hvilke betydninger toleranse har ved de ozonnivåer som forekommer i Norge, er vanskelig å vurdere.

Kunnskapsgrunnlag for anbefalinger foretatt av WHO. Kortvarig og langvarig eksponering

Kortvarig eksponering (8-timers middel) 

WHO (2021) [21] baserte sin anbefaling for kortvarig eksponering for ozon på befolkningsstudier av naturlig død [22]. Anbefalingene for kortvarig eksponering ble beregnet ut fra 99-prosentilen av gjennomsnittlig maksimal 8-timers daglig forurensingsnivå tilsvarende anbefalingen for langvarig eksponering på 60 µg/m³. Det er forventet at maksimal 8-timers daglig forurensingsnivå av ozon ikke vil overskride WHOs anbefaling for kortvarig eksponering mer enn 3 til 4 ganger i løpet av et år. 

Flere studier i ulike byer har målt fordelingen av de daglige nivåene av luftforurensing i løpet av året og funnet at 99-prosentilen av det daglige gjennomsnittsnivået er ca. 2 ganger høyere enn det årlige gjennomsnittlige ozonnivå. WHOs anbefaling for langvarig eksponering er imidlertid basert på sesongen med de høyeste ozonnivåene, som typisk er i sommerhalvåret på den nordlige halvkule. Empiriske studier har vist at forholdstallet mellom gjennomsnittlig ozonnivå i sesongen med de høyeste nivåene og årlig gjennomsnittlig ozonnivå er på 1,24. For å beregne anbefalingen for kortvarig eksponering har man da tatt utgangspunkt i anbefalingen for langvarig eksponering på 60 µg/m³ som tilsvarer et årlig gjennomsnitt på 48,7 µg/m³. Med en ratio på 2 mellom 99-prosentilen og årlig gjennomsnitt ble WHOs anbefaling for kortvarig eksponering (99-prosentilen) estimert til å være 97,4 µg/m³, som ble rundet opp til 100 µg/m³. 

For kortvarig eksponering ble en lineær konsentrasjons-responssammenheng fra Orellano og medarbeidere (2020) [22] benyttet for å beregne økningen i forventet dødelighet på en dag med ozonnivå på 60 µg/m³ sammenlignet med en dag med ozonnivå på 100 µg/m³. I metaanalysen til Orellano og medarbeidere [22] ble det beregnet et risikoestimat for naturlig død på 1,0043 per 10 µg/m³ økning i ozonnivået. På en dag med 100 µg/m³ vil man da få en økning i naturlig død på 1,72 % sammenlignet med en dag med et nivå på 60 µg/m³.  

Risikoestimatet for årsaksspesifikk død er som regel høyere enn for naturlig død, noe som innebærer at prosentvis økning i antall ekstra dødsfall ved overskridelser vil være høyere. For å støtte opp under metaanalysen av naturlig død og ozoneksponering benyttet man metaanalysen av Zheng og medarbeidere [40] over om sykehusinnleggelse for astma. De rapporterte en risiko på 0,8 % økning i antall sykehusinnleggelser per 10 μg/m³ økning i ozon, som tilsvarer et risikoestimat på 1,008. Man beregnet en 3,2 % økning i sykehusinnleggelser for astma på grunn av eksponering for ozon på en dag med et nivå som WHO anbefaler for kortidseksponering (100 µg/m³) sammenlignet med en dag med anbefalt nivå tilsvarende langtidseksponering på 60 µg/m³. 

WHO har ingen anbefaling for 1 times middel.

Langvarig eksponering (maksimal sesongmiddel)

WHO (2021) [21] baserte sin anbefaling for effekter av langvarig eksponering for ozon (år/sesong) på befolkningsstudier av naturlig død.

Vurderingen til WHO tok utgangspunkt i en omfattende metaanalyse av Huangfu and Atkinson [50]. De fulgte en prosess som gav støtte til en anbefaling for sesongmidlet ozon (se WHOs metodekapittel for anbefaling om luftkvalitet). WHO koblet sin vurdering av langtidseksponering til eksponering for midlet nivå i sesongen med de høyeste ozonnivåene, definert som de seks sammenhengende månedene med de høyeste ozonkonsentrasjonene. På grunn av store døgnvariasjoner er det også vanlig å bruke gjennomsnittet av maksimumsnivået over 8 timer, og ikke gjennomsnittet over 24 timer når sesongmidlet beregnes. På den nordlige halvkule vil sesongen med de høyeste nivåene av ozon typisk være i sommerhalvåret (april til september).

Huangfu and Atkinson [50] estimerte en relativ risiko for naturlig død til 1,01 per 10 μg/m³ økning av sesongmidlet ozon, og det ble antatt at det er en lineær sammenheng mellom eksponering og helseutfall. Det tilsvarer 1 % økning i naturlig død per 10 μg/m³ økning i eksponering. Det betyr at hvis antall døde ved et sesongmidlet ozonnivå på 50 µg/m³ var 100, vil et sesongmidlet nivå på 60 µg/m³ tilsvare 101 dødsfall. Bevisbyrden for sesongmidlet eksponering og naturlig død ble ansett som moderat, som angir tilstrekkelig god kvalitet.

For å bestemme de laveste eksponeringsnivåene ble befolkningsstudiene rangert etter laveste inkluderte eksponeringsnivå som ble definert som 5-prosentilnivåene (se Tabell 3). Gjennomsnittet av de tre studiene med de laveste 5-prosentilnivåene av ozon gav et nedre gjennomsnittlig nivå på 60 μg/m³. En av de tre studiene, Weichental og medarbeidere [61], ble vurdert til å ha høy risiko for systematiske skjevheter. Ved å ta ut denne studien og inkludere Lipsett og medarbeidere [62] i stedet, ble gjennomsnittet av 5-prosentilnivåene 64 μg/m³. Tre av de fire studiene fant en statistisk signifikant positiv sammenheng mellom ozoneksponering og naturlig død og til sammen ble disse studiene vektet med 65 %. Dette ga grunnlag for å sette startpunktet for anbefalt sesongmidlet ozon på 60 µg/m³.

I den videre vurderingen ble luftkvalitetsnivået for naturlig død sammenlignet med ozonnivåene som gav død av luftveissykdom. Bevisstyrken i studiene som rapporterte død av luftveissykdommer på grunn av eksponering for sesongmidlet nivå av ozon ble ansett som lav og gav ikke grunnlag å endre anbefalt nivå på 60 µg/m³.

I tillegg gjorde WHO en vurdering av studier som kom ut etter 2018 og som ikke var inkludert i oversiktsartikkelen til Huangfu and Atkinson [50]. Fem nye studier ble identifisert og ved å inkludere disse i metaanalysen av Huangfu and Atkinson [50] ble det beregnet et risikoestimat på 1,013 (95% KI, 1,002-1,023) som ikke endret det opprinnelige risikoestimatet. Siste trinnet i vurderingen var å se på årsakssammenhengen mellom ozoneksponering og helseutfall. WHO vurderte sammenhengen mellom langvarig eksponering for ozon og luftveissykdommer til å være en sannsynlig årsakssammenheng, og en antatt årsakssammenheng mellom ozoneksponering og naturlig død. Dette ble basert på tidligere vurderinger gjort av amerikanske og Canadiske miljø- og helsemyndigheter [63, 64], og på grunn av nye studier de siste årene ble årsakssammenhengene vurdert til å være styrket. På bakgrunn av det samlede kunnskapsgrunnlaget fastsatte WHO en anbefaling på 60 μg/m³ for sesongmiddel av ozon.

^aGjennomsnittlig ozonnivå i studien ± standard avvik; ^bNedre konsentrasjon er 5-prosentilen. ^cHR (hazard ratio) ble benyttet i WHO sin rapport og tilsvarer relativ risiko (RR) som benyttet i Huangfu and Atkinson (2020) [50]; ^dVurdert til å ha høy risiko for systematiske skjevheter: ^eBeregnet i WHO-rapporten ut fra gjennomsnitt og standardavvik (Gjennomsnitt – 1,645 * SD).

Kunnskapsgrunnlag for fastsettelse av luftkvalitetskriterier for ozon. Kortvarig og langvarig eksponering.

Folkehelseinstituttet (FHI) og Miljødirektoratet har i 2013 og 2023 revidert luftkvalitetskriteriene for ozon. For vurdering av luftkvalitetskriterier har FHI for kortvarig eksponering på 1 time lagt mest vekt på kliniske studier, mens for 8-timers middel har vi vurdert både kliniske studier og befolkningsstudier. For langvarig eksponering i sesongen med de høyeste nivåene har vi brukt befolkningsstudier. I tillegg har FHI vurdert eksperimentelle studier i dyr og cellekulturer for å belyse om det er årsakspesifikke sammenhenger mellom eksponering og helseeffekter. FHI har i denne revisjonen hovedsakelig basert seg på kunnskapsoppsummeringer for ozon som ble foretatt av WHO i 2021[21]. Selv om nyere studier er bedre kontrollert for forstyrrende faktorer og andre forurensningskomponenter er det ikke mulig å utelukke helt at effekter delvis kan skyldes andre komponenter enn ozon. I kliniske studier er eksponeringen bedre kontrollert for og de kan derfor brukes til å støtte årsakssammenhenger. Humane cellemodeller benyttes for å belyse mekanismer for helseeffekter. For ytterligere å støtte årsakssammenhenger, spesielt ved langvarig eksponering har vi også vurdert dyreforsøk som viste patologiske endringer i lungene og redusert forsvar mot mikrober i luftveiene. Dyrestudiene er imidlertid ikke brukt til å fastsette luftkvalitetskriteriene.

Kortvarig eksponering

For kortvarig eksponering av ozon (1- og 8-timer) observeres effekter både i dyrestudier, kontrollerte forsøk på mennesker (kammerstudier) og i befolkningsstudier. WHOs anbefaling i 2021 [21] er basert på befolkningsstudier og den systematiske kunnskapsoppdateringen til Orellano og medarbeidere [22] som gjennomførte en metaanalyse av sammenhengen mellom kortvarig eksponering (8-timers middel) for ozon og naturlig død. Metaanalysen konkluderte med at sammenhengen viste en høy grad av sikkerhet. Det ble identifisert 45 studier av tilstrekkelig god kvalitet som samlet sett viste en økning i risikoestimatet på 0,43 % for naturlig død per 10 µg/m³. For å vurdere anbefalt nivå for 8-timers eksponering gjorde ikke WHO en separat vurdering av konsentrasjonsnivåer i sine metastudier for å sette det i sammenheng med risikoøkning for helseutfall. Dette er noe som har vært vanlig i tidligere anbefalinger. I metastudien til Zheng og medarbeidere [40] viste mange studier positiv sammenheng mellom ozoneksponering og astmainnleggelser på sykehus ved konsentrasjoner lavere enn 100 µg/m³. Det indikerer at anbefalingen fra WHO er satt litt høyt.

Tidligere har vi benyttet kammerstudier for å fastsette luftkvalitetskriterier for kortvarig eksponering. I disse studiene er det påvist lungeeffekter i friske frivillige personer eksponert for 160 µg/m³ ozon i 6,6 timer. For disse studiene er det brukt en usikkerhetsfaktor på 2 for å ta noe hensyn til interindividuelle forskjeller. Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet har valgt å fortsatt benytte denne studien som utgangspunkt. I tillegg støtter litteraturgjennomgangen til WHO at helseeffekter kan forekomme ved konsentrasjoner ned mot 80 µg/m³. Vi har derfor valgt å beholde luftkvalitetskriteriet på 80 µg/m³ for 8-timers midlingstid.

Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet har fastsatt et luftkvalitetskriterium for 1 time på 100 μg/m³. Dette kriteriet er ikke revidert i denne omgang og er derfor uendret fra 2013. I motsetning til WHO synes vi at det er et rasjonale for å opprettholde timesverdien. Studier i inhalasjonskammer sammen med befolkningsstudier viser at eksponering for 1 times maksimalverdi også kan forårsake økte helseeffekter. Fordi det i Norge oftere forekommer økte nivåer over kortere tid enn 8 timer, ansees det som viktig å beholde kriteriet for 1 times midlingstid.

Samlet sett viderefører Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet luftkvalitetskriteriet for timesmiddel av ozon på 100 μg/m³, og beholder 8-timersverdien på 80 μg/m³, noe som er strengere enn anbefalingene fra WHO [21].

Langvarig eksponering

Det er tidligere ikke satt noe luftkvalitetskriterium for langvarig eksponering for ozon. Det var relativt få studier som hadde sett på effektene av slik eksponering og funnene var sprikende. I metaanalysen til Huangfu og Atkinson [50] fant man ingen sammenheng mellom årsmidlet eksponering for ozon og naturlig død og død av luftveissykdommer. I metaanalysen ble det imidlertid funnet en svak sammenheng for naturlig død og død av luftveissykdommer ved eksponering for midlet nivå i sesongen med de høyeste ozonnivåene (vår og sommer). Publiserte studier etter metaanalysen til Huangfu og Atkinson [50] viser også sprikende resultater. WHO fremhevet fem studier fra USA og Canada hvor 4 av studiene viste økt risiko for naturlig død, og som ikke endret det opprinnelige risikoestimatet. Et par nordiske studier har også blitt gjennomført, men ingen ble nevnt av WHO. De viser litt redusert risiko for naturlig død og årsakspesifikk død etter sesongmidlet eksponering for ozon. Unntaket er litt økt risiko for død etter justering for NO₂ i de nordiske ELAPSE-kohortene. Med unntak av ELAPSE-studien har de andre nordiske studiene [69-71] brukt midlet eksponering over flere år. Ozonkonsentrasjonen i de nordiske studiene ligger generelt i det lavere området, noe som kan forklare de sprikende risikoestimatene. Ut fra dette har vi i likhet med WHO fastsatt et luftkvalitetskriterium for langvarig ozon-eksponering på maksimalt sesongmiddel i stedet for årsmiddel.

Samlet sett fastsetter Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet et luftkvalitetskriterium for maksimalt sesongmidlet ozon på 60 μg/m³, i samsvar med anbefalingene fra WHO (2021).