Hopp til innhold

Valgte elementer er lagt i handlekurven

Gå til handlekurv
Uteluft - luftkvalitetskriterier

Benzen - luftkvalitetskriterier

Fakta om benzen

Kilde: Miljødirektoratet og Folkehelseinstituttet.
Kilde: Miljødirektoratet og Folkehelseinstituttet.

Sammendrag - fakta om benzen

Skriv ut fakta om benzen (pdf)

Benzen (C6H6) er en fargeløs væske som fordamper raskt ved romtemperatur. I uteluft kan benzen forbli i dampform i noen timer til flere dager avhengig av miljø, klima og annen forurensning.
Benzen er en naturlig komponent i olje- og kullprodukter, som frigjøres ved kull-, olje- og vedfyring. Hovedkilden er nå trafikk. En del norske byer og tettsteder har nivåer over luftkvalitetskriteriet for benzen.

Helseeffekter

Benzen er klassifisert som kreftfremkallende, og eksponering via innånding er forbundet med blodkreft (akutt myelogen leukemi). Andre sykdommer forbundet med benzeneksponering er blodsykdommer (hematologiske effekter). I tillegg kan immunsystemet påvirkes, og det er også indikasjoner på reproduksjonsforstyrrelser.  Barn og unge, samt gravide, regnes som sårbare for benzeneksponering. Benzen omdannes til reaktive forbindelser som kan skade arvematerialet og dermed øke risikoen for kreftutvikling.

Andre sykdommer forbundet med benzeneksponering er blodsykdommer (hematologiske effekter). I tillegg kan immunsystemet påvirkes, og det er også indikasjoner på reproduksjonsforstyrrelser.

Utsatte/følsomme grupper: Barn og unge, samt gravide, regnes som sårbare for benzeneksponering.

Luftkvalitetskriterier for benzen: 1,0 µg/m3 som årsmiddel.

Kilder og luftforurensningsnivåer av benzen

Egenskaper og kilder

Benzen fordamper raskt ved romtemperatur og kan forbli i luften fra noen timer til dager. Benzen er en viktig komponent i mange petroleumsprodukter, og frigjøres eller dannes ved olje -, ved- og kullfyring. Tobakk, bygningsmaterialer og oppvarming er viktige kilder til nivåer innendørs, men mye av benzen innendørs kommer fra uteluft.

Benzen (CAS-nummer 71-43-2; C6H6) er en fargeløs væske, som fordamper raskt ved romtemperatur, og kan forbli i uteluft i opptil flere dager.

Kjemisk struktur av benzen
Kjemisk struktur av benzen.

Benzen er fettløselig (lipidløselig) og dermed lite løselig i vann. Det er en naturlig komponent i olje og kull, og kan finnes i olje- og kullprodukter.  Bensin kan inneholde fra 1til 5 % benzen. Benzen produseres i store mengder fra petroleum, og brukes i syntese av mange kjemikalier. Benzen dannes og frigjøres ved kull-, olje- og vedfyring, og utendørs er utslipp fra forbrenningsprosesser i motorkjøretøyer nå den viktigste kilden. Bensinstasjoner er en kilde til utslipp og eksponering på grunn av fordampning av benzen ved bensinpumpene.

Nivåer av benzen er vanligvis høyere innendørs, i gjennomsnitt 1,8 ganger høyere enn utendørs. Dette skyldes spesielle kilder for benzen inne (bygningsmaterialer, møbler, oppvarming, produkter mm). Dessuten er tobakksrøyk en viktig kilde for benzen, og kan bidra vesentlig til forhøyede nivåer i inneluften. En stor del av benzen i inneluften kommer imidlertid fra utendørskilder.

Eksponering og forurensningsnivåer

Nivåene av benzen overvåkes i flere norske byer. Det er ikke målt konsentrasjoner over de juridisk bindende grenseverdiene, men alle byene har hatt nivåer over luftkvalitetskriteriene.

Konsentrasjonen av benzen er blitt målt både i uteluft og inneluft verden over.  Før år 2000 ble det beskrevet forhøyede konsentrasjoner fra 13 til 42 µg/m3 i Europa. Målinger i Sverige om vinteren viste middelverdier fra 3,3 til -11,4 μg/m3 i 17 byer (WHO 2000) [1]. Benzennivåer målt i Mexico og USA lå fra 1,7 til 42 μg/m3 og lignende nivåer (0,5–47 μg/m3) ble funnet i ulike asiatiske byer (WHO 2010) [2]. Det er også målt høyere konsentrasjoner av benzen inne i kjøretøy sammenlignet med konsentrasjoner i uteluft. Benzennivåene utendørs har gått ned de senere årene pga. strengere krav til utslipp, spesielt i industrialiserte land.

I Norge måles det benzen i byene Oslo, Bergen, Trondheim, Ålesund, Drammen, Grenland og Kristiansand. Det er ingen byer som har brutt gjeldende grenseverdi (forurensningsforskriften kap 7), men alle byene har målt nivåer over luftkvalitetskriteriene i årene 2007-2015 (figur 1). Høyeste konsentrasjon ble målt i Bergen i 2010, og skyldtes spesielle værforhold dette året. I EU er det nå få områder som viser overskridelser av grenseverdien for benzen. For de byene som har målt overskridelser, er det industri eller trafikk som er hovedkilden.

Figur 1. Målte årsmiddelkonsentrasjoner (µg/m3) av benzen i norske byer i årene 2007-2015. Rød linje viser grenseverdien i forurensningsforskriften kap 7. Grønn linje viser luftkvalitetskriteriet. Kilde: Folkehelseinstituttet
Figur 1. Målte årsmiddelkonsentrasjoner (µg/m3) av benzen i norske byer i årene 2007-2015. Rød linje viser grenseverdien i forurensningsforskriften kap 7. Grønn linje viser luftkvalitetskriteriet. Kilde: Folkehelseinstituttet

Helseeffekter av benzen

  • En stor del av benzen som pustes inn blir tatt opp fra lungene og fordeles raskt til ulike vev i kroppen.
  • Benzen er fettløselig, noe som fører til oppkonsentrering i fettrike vev.
  • Det er også funnet at benzen transporteres til beinmarg, kan krysse blodhjernebarrieren og kan overføres til foster.
  • Primær virkningsmekanisme for benzen synes å være skader på arvematerialet, i form av skader/brudd på kromosomene. Skadene skyldes ulike omsetningsprodukter/metabolitter av benzen.
  • Ved utvikling av sykdom er det funnet skader i stamceller i beinmargen (celler som kan utvikle seg til blodceller) eller i lymfocytter (hvite blodceller).
  • I tillegg til skader på arvematerialet, er også andre mekanismer involvert på ulike trinn i kreftutvikling.
  • Studier i arbeidsmiljø med eksponering av arbeidere for benzen har vist økt kreftforekomst, spesielt av kreftformen akutt myelogen leukemi, en type blodkreft. Det er også mistanke om at andre former for leukemi og lymfomer kan øke.
  • For akutt leukemi er det beregnet en livstidsrisiko på 6 x 10-6 ved gjennomsnittlig eksponering for 1 µg/m3.
  • Langvarig eksponering av arbeidere for benzen vil gi hematologiske effekter (blodforstyrrelser). 
  • Befolkningsstudier har vist at eksponering for benzen kan påvirke immunsystemet, og muligens gi effekter på reproduksjon. Effekter på reproduksjon må dokumenteres ytterligere.
  • For mulige effekter av benzen på sentralnervesystemet, luftveiene, hjerte- og karsystemet, hormoner og lever trenges også ytterligere dokumentasjon.  Dyrestudier kan tyde på skader i disse organsystemene, men antallet studier er begrenset.

Innledning og valg av søkekriterier

Vi oppsummerer her foreliggende studier av helseeffekter av benzen. Disse omhandler både akutte, ikke-kreftfremkallende effekter ved høydose-eksponering, og kreftfremkallende effekter ved langvarig eksponering for lavere konsentrasjoner. Dette er et etablert forskningsfelt, med mange studier til dels langt tilbake i tid. Denne sammenfatningen baserer seg på en tidligere oppsummering fra verdens helseorganisasjon (WHO) fra 2010 på innendørs luftkvalitet (WHO 2010 [2]. WHOs oppsummering er igjen basert på oppsummeringer om helseeffekter og toksikokinetikk foretatt av ulike organisasjoner opp til desember 2006 [1,3-7,9], og en oppsummeringsrapport fra International Agency for Research on Cancer (IARC) fra 2009 [8].  Videre er det gjennomført et litteratursøk i perioden fra 2009 til 2015 i ulike vitenskapelige databaser (databasene Medline, Embase Web of Science og Cochrane Library). Nøkkelordene som er søkt på: «benzene and health effects; benzene and cancer; benzene and leukaemia; benzene and risk assessment».

Vi har begrenset søket til oversiktsartikler og metaanalyser. Det ble identifisert 149 artikler om benzen, og de mest aktuelle er inkludert i vår oppsummering og i vurderingene. Vi har i tillegg referert til viktige enkeltstudier. Dette er noen norske studier, samt temaer som er lite beskrevet i oversiktsartikler, som andre helseeffekter enn kreft, eksponering for benzen, metabolisme og virkningsmekanismer, samt dyrestudier.

Vi har inndelt kunnskapen om helseeffekter i avsnittene; «Inhalasjon, opptak, metabolisme og eliminering av benzen», «Mekanistiske betraktninger», «Dyrestudier» og et stort avsnitt om «Befolkningsstudier» som inkluderer både ikke-kreftfremkallende og kreftfremkallende effekter.

Inhalasjon, opptak, metabolimse og eliminering av benzen

En stor del av benzen som pustes inn, blir tatt opp i kroppen og fordeles raskt til ulike vev. På grunn av høy fettløselighet, akkumuleres benzen mest i fettrike vev. Benzen går blant annet til beinmargen, kan krysse blodhjernebarrieren, og kan også nå fosteret hos gravide. Benzen omdannes til ulike metabolitter (mest i leveren) som forårsaker de skadelige effektene.

Selv om benzen kan tas opp via ulike inntaksveier som hud, er opptak via inhalasjon dominerende for den generelle befolkning. Siden det her fokuseres på uteluft, omhandler derfor dette kapitlet opptak, distribusjon og metabolisme etter inhalasjon.

Opptak/ absorbsjon

Opptak av benzen etter inhalasjon er relativt sett høyere ved lavere konsentrasjoner sammenlignet med høyere konsentrasjoner. I dyrestudier gjennomført på rotter er det vist at opptaket var omtrent 95 % ved de laveste konsentrasjonene (35-416 mg/m3 i 6 timer), mens opptaket ble redusert til 52 % ved de høyeste konsentrasjonene (2980 mg/m3). Studier i mennesker har vist at ca 50 % av inhalert benzen tas opp i kroppen. Studier har vist 2-3 ganger høyere nivåer av benzen i blod hos røykere sammenlignet med ikke-røykere [2].

Fordeling i kroppen/ distribusjon/metabolisme og eliminasjon

Siden benzen er fettløselig (lipofilt), fordeles det raskt rundt i hele kroppen, men oppkonsentreres mest i fettrike vev, spesielt i fett og beinmargen. Videre kan benzen krysse blod-/hjernebarrieren og over til livmoren, og gjenfinnes der i høyere konsentrasjoner enn i blodet. Benzen omsettes (metaboliseres) raskt etter opptak, hovedsakelig i leveren, og omtrent 90 % skilles/elimineres ut i urin. Benzen som ikke metaboliseres, elimineres ved utpusting.  Det toksiske potensialet av benzen er avhengig av metabolismen.

Metabolismen av benzen er svært kompleks, og styres av ulike enzymer som kan danne forskjellige metabolitter. Enkelte enzymer danner toksiske metabolitter; andre enzymer inaktiverer disse metabolittene til vannløselige forbindelser som kan skilles ut i urin. Det er stor variasjon i enzymmønsteret mellom ulike dyrearter, og dette gjør at den helseskadelige effekten av benzen varierer mellom arter. Ved risikovurdering av benzen er det derfor viktig å sammenligne med dyrearter som har et enzymmønster mest mulig likt mennesker.

Den individuelle følsomheten for benzen varierer mye mellom ulike individer. Dette skyldes at de enkelte genene som koder for metaboliserende enzymer varierer fra individ til individ (polymorfier), og også mellom ulike folkegrupper. Det er rapportert opp mot 7x forskjell mellom ulike grupper i følsomheten for benzen [2].

For å studere eksponeringen for benzen måles ofte metabolitten fenol i urin. Fenol som biomarkør har sine begrensninger. Det er en god biomarkør ved høydoseeksponering for benzen (eksempelvis i arbeidsmiljø), men mindre egnet ved lavdoseeksponering (som i utemiljø).  Det gjøres flere undersøkelser av andre metabolitter som kan brukes som biomarkører for eksponering ved lave nivåer av benzen, men så langt er det påvisning av benzen som er best egnet [2].

Mekanistiske betraktninger

Hovedårsaken til sykdomsutvikling ved eksponering for benzen, er at benzen kan gi skader på arvematerialet som fører til mutasjoner/brudd på kromosomene. Disse skadene, enten de forekommer i stamceller i beinmargen, i blodceller som lymfocytter eller i sædceller, synes å skyldes ulike omsetningsprodukter/metabolitter av benzen. I tillegg til skader på arvematerialet, kan andre mekanismer som oksidativt stress også være involvert, på ulike trinn i kreftutvikling.  Det er viktig å forstå mekanismene som ligger til grunn for de tidlige skadene benzen påfører arvematerialet, da denne kunnskapen kan brukes for å etablere tidlige biomarkører for benzenutløst kreftutvikling.

Toksisitet og virkningsmekanismer som en følge av benzeneksponering kan variere avhengig av blant annet dose [2]. Ved svært høye doser kan benzen opptre som et stoff med en hemmende effekt på sentralnervesystemet, og gi en sensitiviserende effekt på hjertet. Ved langvarig eksponering for mer relevante lavere doser, som kan forårsake blodkreft (leukemi) og andre forstyrrelser i blodsystemet (hematoksiske effekter), er det imidlertid skader på arvematerialet som er virkningsmekanismen. Dette skyldes at ulike metabolitter av benzen gir skader på kromosomene (brudd, etc) ved å hemme et spesifikt enzym (topoisomerase II). Metabolitter av benzen kan forårsake slike genskader i stamceller i beinmargen.

Dannelse av oksidative forbindelser og oksidativ stress synes også sentralt i kreftutviklingen. Hemming av intercellulær kommunikasjon og epigenetiske endringer har vært observert etter benzeneksponering. Disse ulike mekanismene er involvert på ulike trinn i kreftutviklingen. Flere av metabolittene av benzen (aller helst i kombinasjon) er vist å gi redusert dannelse av røde blodceller i beinmargen (redusert erythropoiesis). I tillegg til effekter på stamceller i beinmargen, kan også enkelte metabolitter av benzen gi genskade i lymfocyttene.  Benzen kan også påvirke antallet hvite blodlegemer i beinmargen og i blodet (både B- og T-lymfocytter), og dermed øke mottageligheten for kreftutvikling og infeksjoner. Benzen har også vist å endre betennelsesresponser i blodceller [9].

Flere nye studier beskriver hvilke mekanismer som fører til tidlige kromosomskader og andre endringer som går forut for kreftutviklingen i beinmargen og lymfesystemet. Disse endringene kan brukes som biomarkører for benzenutløste effekter, og da spesielt med tanke på kreftutvikling. Slike studier har vist effekter i konsentrasjonsområdet 3,2-32 mg/m3 [10,11]. Et kritisk spørsmål er om lavere konsentrasjoner enn dette gir effekter på disse biomarkørene, og om det er en lineær sammenheng med konsentrasjon eller ikke.

Studier viser en assosiasjon med endret uttrykk av gener som er assosiert med kreftutvikling (akutt myelogen leukemi, AML) og omsetning av benzen til kreftfremkallende varianter (via CYP2E1-genet). Disse sammenhengene er sett i konsentrasjonsområdet 0,032-0,32 mg/m3 benzen. Det beregnede kurveforløpet i dette konsentrasjonsområdet tyder ikke på noen terskelverdi for effekt. Mer omfattende studier i dette konsentrasjonsområdet er imidlertid påkrevet for å understøtte/bekrefte dette, og ville kunne være av betydning for risikovurderinger av benzen [12].

Dyrestudier

Antall dyrestudier med langvarig eksponering for benzen er begrenset, og svært høye konsentrasjoner er ofte brukt. Det finnes ingen god dyremodell for å studere forstyrrelser i blodcellemønsteret (hematoksiske effekter). Dyreforsøk indikerer at benzen kan gi immuntoksiske effekter, effekter på reproduksjon, og effekter på sentralnervesystemet og luftveissystemet, og at benzen forårsaker kreftfremkallende effekter i ulike vev.

Immuntoksiske effekter

Det er vist redusert deling av B-lymfocytter og T-lymfocytter i mus ved inhalasjon av høye doser benzen ved akutt eksponering (1 uke). Ved subkronisk (4 ukers) eksponering er det vist både stimulerende og hemmende effekter på immunsystemet, avhengig av dosen. Den hemmende effekten kan tenkes å påvirke den kreftfremkallende evnen av benzen ved at immunsystemets evne til fjerne celler med skader er svekket. Hvorvidt dette er av betydning ved lavere mer relevante benzenkonsentrasjoner er uklart [2].

Effekter på reproduksjon og utvikling

Effekter av benzen på reproduksjon og utvikling er forholdsvis lite studert i eksperimentelle studier. I oversiktsartikkelen til Bahadar og medarbeidere [13] refereres det til svært gamle studier hvor avkommet fra gravide rotter eksponert for benzen ved inhalasjon i høye konsentrasjoner (160 og 1600 mg/m3), fra dag 7 til 14 etter befruktning, hadde redusert fødselsvekt og fosterskade.

Effekter på sentralnervesystemet

I en ATSDR-rapport [5] og oversiktsartikkelen til Bahadar og medarbeidere [13] refereres det bare til et begrenset antall studier med langvarig inhalasjon for benzen og effekter på sentralnervesystemet. Det synes å være tegn på effekter ved en konsentrasjon på 10 og 40 mg/m3, men ikke ved 2,5 mg/m3.

Effekter på luftveissystemet

Langvarig eksponering for benzen kan også gi toksiske effekter på luftveissystemet. Ved 7 dagers eksponering for nær 1000 mg/m3 ble det observert økt celledød i lungevevet hos rotter. Dette er imidlertid en svært høy konsentrasjon, som synes lite relevant for eksponering både i yrkesmiljø og i uteluftsammenheng. For å avgjøre om luftveiene er påvirket ved langvarig eksponering for lave benzen-nivåer trenges utdypende eksperimentelle studier og befolkningsstudier [13-14].

Kreftfremkallende effekter

Langtidseksponering for benzen økte antall svulster både i rotter og mus [2]. Svulstene var i lever, lymfesystemet, lunger og ovarier. Det er derimot ikke funnet noen dyremodell hvor akutt leukemi (AML) er påvist, som er den viktigste type kreft i mennesker etter benzeneksponering. Dyrestudier viser også at livslang eksponering for benzen (980 mg/m3) forårsaket mer kreft enn kortvarig eksponering med enda høyere konsentrasjoner (3900 mg/m3).

Befolkningsstudier

  • Befolkningsstudier viser at benzen kan gi kreft, spesielt akutt leukemi (AML), men også andre helseeffekter.
  • Estimatet for livstidsrisiko for akutt leukemi ved en luftkonsentrasjon på 1 µg/m3 i årsmiddel, er 6 x 10-6, basert på høye benzenkonsentrasjoner i arbeidsmiljø og at benzen utøver sin effekt via genskade. Det forutsettes at en kan ekstrapolere lineært fra høyere til lavere konsentrasjoner, uten noen terskelverdi.
  • Det er mer begrensete data som viser sammenheng mellom benzen og andre kreftformer, som forskjellige lymfomer.
  • Tallrike befolkningsstudier har vist at langvarig eksponering av arbeidere for benzen gir andre hematologiske effekter (blodforstyrrelser).
  • Endringer i beinmargen er et av de første tegn på kronisk toksisitet for benzen, og disse endringene kan videreutvikles til leukemi.
  • Eksponering for benzen kan også påvirke immunsystemet.
  • Enkelte befolkningsstudier indikerer andre effekter av benzen, mulige effekter på reproduksjon, og da spesielt på arvematerialet i sædceller. Slike effekter på reproduksjon må dokumenteres ytterligere.
  • For mulige effekter av benzen på sentralnervesystemet, luftveiene, hjerte- og karsystemet, endokrine effekter, samt lever, trenges også ytterligere dokumentasjon.

Korttidseksponering

Ved inhalasjon av svært høye konsentrasjoner av benzen (ulykker i arbeidsmiljø) er det i WHO-rapporten fra 2010 rapportert om dødsfall etter eksponering i få timer [2]. Dødsfallene opptrer plutselig, og benzenkonsentrasjonene er ofte ikke kjent. Det har imidlertid blitt beregnet at konsentrasjoner rundt 65 000 mg/m3 i 5-10 minutter er dødelige pga. for lav oksygentilførsel (iskemi) til hjernen. Ved lavere konsentrasjoner (975–9750 mg/m3), og mildere grad av forgiftning, registreres taleproblemer, hodepine, svimmelhet, søvnløshet, kvalme, utmattelse og lammelse i hender og føtter. Ingen nevrologiske symptomer ble registrert ved konsentrasjoner lavere enn 81 mg/m3 [2]. Effekter på blodsystemet av kortvarig eksponering for benzen er ikke observert, noe som indikerer at varighet av eksponering er viktig for å utløse slike effekter [13].

Langtidseksponering

Langtidseksponering for benzen er først og fremst forbundet med kreftutvikling, men kan også føre til ikke-kreftfremkallende effekter på blod- og immunsystemet, samt fosterutvikling. Vi gjennomgår først de ikke-kreftfremkallende effektene, etterfulgt av kreftutvikling ved benzeneksponering.

Ikke-kreftfremkallende effekter

  • Mange befolkningsstudier har vist at langvarig eksponering av arbeidere for benzen gir hematologiske effekter (blodforstyrrelser). Dette inkluderer mange forskjellige tilstander og blodsykdommer.
  • Endringer i beinmargen er et av de første tegn på kronisk toksisitet for benzen, som kan videreutvikles til leukemi.
  • Benzen kan også gi effekter på immunsystemet. Disse toksiske effektene på blodceller og immunsystemet synes å opptre ved eksponering for rundt 50-100 mg/m3. Det har vært rapportert slike effekter ved lavere konsentrasjoner, henholdsvis 3,25 mg/m3 og 0,5 mg/m3.
  • Befolkningsstudier kan også indikere effekter av benzen, muligens ned mot 3,25 mg/m3, på reproduksjon, og da spesielt på arvematerialet i sædceller. Effekter på reproduksjon trenges imidlertid å kartlegges ytterligere.
  • For mulige effekter av benzen på sentralnervesystemet, luftveiene, hjerte- og karsystemet, endokrine effekter samt lever trenges også ytterligere dokumentasjon. For disse endepunktene er det få studier, konsentrasjonene av benzen er som regel høye eller ikke målt, og det er vanskelig å utelukke at andre forhold bidrar til de observerte effektene.

Blodsystemet Tallrike befolkningsstudier har vist at langvarig eksponering av arbeidere for benzen gir hematologiske effekter (blodforstyrrelser). Dette inkluderer mange forskjellige tilstander og blodsykdommer (somaplastisk anemi, pancytopeni, thrombocytopeni, granulopeni og lymphopeni). Endringer i beinmargen er et av de første tegn på kronisk toksisitet for benzen. Aplastisk anemi kan videreutvikles til «myelodysplastisk syndrom», og så til leukemi. Disse toksiske effektene på blodceller synes å opptre ved eksponering rundt 50-100 mg/m3 i mellom 4 måneder og 15 år. Det har også vært rapportert slike effekter ved lavere konsentrasjoner (3,25 mg/m3), mens andre studier ikke finner effekter ved disse konsentrasjonene. Dette er derfor kontroversielt, men i WHO-rapporten fra 2010 beskrives disse positive studiene spesielt siden de er designet for eksponering ved lave konsentrasjoner, og bør muligens tillegges mest vekt [2].

En oversiktsartikkel av Bahadar og medarbeidere [13], tar for seg ikke-kreftfremkallende effekter av benzen, noe som er mindre omhandlet i WHO-rapporten i 2010 [2]. I en studie av relasjonen mellom benzeneksponering og endringer i det perifere blodsystemet hos arbeidere i Kina, ble det observert at hvite blodceller (neutrofile), og volumet av blodplater var de mest kritiske parametere, med en assosiasjon ned mot en benzenkonsentrasjon på 26 mg/m3 [15].

Immunologiske effekter Eksponering for benzen kan også påvirke immunsystemet, spesielt ved å føre til endringer i antall lymfocytter. Cellulær immunitet påvirkes ved endringer i hvite blodceller/sirkulerende lymfocytter, riktignok ved relativt høye konsentrasjoner, opp mot 48 mg/m3 [2].  I en norsk studie er det imidlertid funnet effekter på immunsystemet (som reduksjon i immunglobuliner) ved eksponering for en lavere konsentrasjon (ca 0,5 mg/m 3 i 12 timer/dag i 3 dager) [16]. Disse immuntoksiske effektene er rapportert å være relatert til oksidativt stress, kromosomskade og DNA-brudd [13,17], og de er bare fremkommet i studier av yrkeseksponerte arbeidere. Det er således uklart om benzennivåer som forekommer i uteluft, og gjerne er lavere, kan utøve effekter via immunsystemet [13].

Effekter på reproduksjon og utvikling Effekter av langvarig eksponering for benzen på reproduksjon og fosterutvikling, er ikke omhandlet i WHO-rapporten fra 2010 [2]. I WHO-rapporten fra 2000 ble det hevdet at selv om benzen kan passere placenta, var det ikke enighet om fosterskadelige (teratogene) effekter eller effekter på reproduksjon i mennesker [1].

I nyere studier er det imidlertid holdepunkter for effekter på sædceller hos mannlige arbeidere. I arbeidere eksponert for benzen er det blitt rapportert om DNA-skade og reduksjon i antall sædceller, samt  redusert bevegelighet av sædcellene [13]. En tidlig studie viste DNA-skade i sædceller fra arbeidere eksponert for benzen i 2 år ved konsentrasjoner på 87 mg/m3 [18]. En senere studie viser DNA-skade i sædceller ved enda lavere konsentrasjoner  hos eksponerte  arbeidere [19]. I denne studien ble det funnet effekter i konsentrasjonsområdet for grenseverdien på 3,2 mg/m3 fastsatt både av amerikanske arbeidsmiljømyndigheter (OSHA) og for norsk arbeidsmiljø.

Holdepunktene for reproduksjonsskade er ytterligere styrket i påfølgende studier fra samme forskningsgruppe (20). Denne gruppen rapporter om lignende DNA-skader i  sædceller som i lymfocytter, men med effekter på ulike kromosomer i de to celletypene [21]. I en annen studie av arbeidere eksponert for benzen ble det observert en reduksjon av antall sædceller og bevegelighet, foruten DNA-skade. Ingen makroskopiske endringer i morfologien av sædcellene ble observert. En svakhet med denne studien var at benzen-konsentrasjonene ikke ble målt [22]. Hvorvidt benzen påvirker antall og bevegelighet av sædceller må derfor belyses i uavhengige studier. Effekter på DNA-skade, antall og bevegelighet av sædceller kan ha stor betydning for mannlig fertilitet, mulige nedarvede skader, effekter på abortfrekvens, og effekter på foster som igjen kan fører til mentale endringer hos barn [20].

Det er også blitt rapportert at benzen kan gi forstyrrelser i menstruasjonssyklus hos kvinner (for oppsummering av tidlige studier se Bahadar og medarbeidere [13]. Disse studiene er relativt gamle; det nyeste viser hormonelle endringer/reproduksjonsforstyrrelser hos kvinnelige arbeidere med benzenkonsentrasjoner rundt 0,2 mg/m3 [23]. Denne studien er beheftet med adskillig usikkerhet, da arbeiderene ble eksponert for flere potensielt skadelige stoffer, blant annet toluen.

Tidligere studier har rapportert samvariasjon mellom eksponering for ulike luftforureningskomponenter og fødselutfall (fødselsvekt og fosterskader). Et viktig spørsmål er om benzen i konsentrasjoner som forekommer i uteluft kan gi slike effekter. Lupo og medarbeidere [24] har undersøkt forholdet mellom konsentrasjonen av benzen i uteluft og ulike neurologiske skader (spina bifida, anencephaly). I denne studien er det vist en sammenheng mellom beregnede benzenkonsentrasjoner ned mot 0,5-1 µg/m3 og forekomsten av spina bifida, men ikke  anencephali. Tilsvarende assosiasjoner ble ikke funnet for andre flyktige organiske forbindelser som toluen, ethylbenzen og xylen. En svakhet ved undersøkelsen var at det ikke ble funnet noen klar doserespons-sammeneheng [24]. Konsentrasjonene er dessuten svært lave, og dette reiser behovet for lignende undersøkelser for å bekrefte eller avkrefte dette funnet.

Effekter på sentralnervesystemet Et viktig spørsmål  er hvorvidt langvarig eksponering for  benzen i relevante konsentrasjoner  kan utløse effekter på nervessystemet. Som et bakteppe er det kjent at eksponering for flyktige organiske forbindelser kan gi nevrologiske skader. Potensielle effekter av benzen på sentralnervesystemet er oppsummert i ASTDR-rapporten fra 2007 [4] og av Bahadar og medarbeidere [13], med vekt på utvikling av Alzheimer sykdom, samt effekter på læring og hukommelse. Det foreligger få befolkningstudier av benzen og slike skader.  I gamle studier er det til dels ikke målt konsentrasjonen av benzen, og det er ikke korrigert tilstrekkelig for andre komponenter som toluen, og de har dermed liten utsagnskraft. Det er derfor ikke nok grunnlag til å si noe om effekter av benzen på nervesystemet.

Endokrine krefter I oversiktsartikler av Verma og medarbeidere [25] og Bahadar og medarbeidere [13] omtales også endokrine effekter ved langvarig eksponering for benzen. Det henvises til originalstudier som viser  endringer  i hormonnivåer hos personer som arbeider med bensinfylling på bensinstasjoner. En svakhet er imidlertid at det ikke er målt benzennivåer, eller andre mulige årsaksfaktorer.

Hjerte- og kareffekter Effekter på hjerte- og karsystemet omhandles i oversiktsartikkelen til Bahadar og medarbeidere [13]. Er spørsmål er om langvarig benzeneksponering kan gi forhøyet blodtrykk. Det finnes imidlertid for få studier av dette til å si noe om benzen er en årsaksfaktor. De studiene som foreligger mangler karakterisering av eksponeringen, og andre komponenter enn benzen kan være involvert.

Lever Effekter på lever omhandles i oversiktsartikkelen til Bahadar og medarbeidere [13]. Det synes imidlertid å være svært få studier, og det er vanskelig å utelukke andre stoffer som bidrar til skadelige effekter på leveren.

Kreftfremkallende effekter

  • Befolkningsstudier i arbeidsmiljø har vist en klar sammenheng mellom eksponering for benzen eller løsemidler som inneholder benzen og utvikling av akutt leukemi (akutt myologen leukemi).
  • Estimatet for livstidsrisiko for leukemi ved luftkonsentrasjon på 1 µg/m3 er 6 x 10-6, basert på at benzen utøver sin effekt via genskade, og at en kan ekstrapolere lineært fra høye til lave konsentrasjoner, uten noen terskelverdi.
  • Det er holdepunkter for at benzeneksponering kan føre til myelodysplastisk syndrom, en kreftform som oppstår i beinmargen, ved relativt lave benzeneksponeringer.
  • Det er rapportert at benzen synes å øke risikoen for andre kreftformer, inkludert lymfomer. 
  • Benzeneksponering av gravide kan gjøre at foster påvirkes, og det er funnet en økt risiko for utvikling av akutt barneleukemi (akutt lymfoblastisk leukemi).
  • Det er sprikende data for andre lymfomformer, som non-Hodgins lymfom og kronisk lymfocytisk leukemi.
  • Sammenhengen mellom benzeneksponering og kreft er mye mindre studert ved konsentrasjoner som forekommer i utendørs luftforurensning, men det er rapportert en sammenheng mellom forurensning fra trafikk og økt risiko for barneleukemi.
  • Kreft som utvikles i celler fra beinmargen deles gjerne inn i kreft i bloddannende celler og kreft i lymfeceller. Dessuten kan kreft også oppstå i lymfesystemet med forskjellige typer lymfomer. Klassifisering av disse kreftformene er endret flere ganger, derfor varierer beskrivelsene av disse sykdommene noe i ulike studier.

Gentoksisitet

De gentoksiske effektene av benzen har hovedsakelig vært skader på kromosomene (klastogene skader) og i mindre grad punktmutasjoner [2]. En rekke studier i arbeidsmiljø har påvist kromosomskader etter langvarig eksponering, og det er metabolittene av benzen som forårsaker gentoksisitet. Disse kromosomskadene er observert hos arbeidere som er eksponert for høye nok benzenkonsentrasjoner til å forårsake blodforstyrrelser. Kromosomskadene er ofte lokalisert i perifere hvite blodlegemer og i beinmarg.

I beinmargceller Studier i arbeidsmiljø har vist sammenheng mellom eksponering for benzen eller løsemidler som inneholder benzen og utvikling av akutt myelogen leukemi (AML) [2,26-28]. Dette er blant annet basert på en kohortstudie i norsk petroleumsindustri, hvor risikoen for akutt leukemi (AML) var nærmere tredoblet [29]. Studien indikerte også at eksponering for konsentrasjonstopper på mer enn 325 mg/m3 benzen over 40 dager eller mer, var en bedre indikator for blodkreftrisiko enn langtidseksponering. En etterfølgende norsk studie av arbeidere i oljeindustrien (offshore) tyder på en sammenheng mellom forholdsvis lave nivåer av benzen og økt risiko for akutt leukemi og myelomatose (multiple myeloma) [30].

Det er derimot ingen klar sammenheng mellom benzeneksponering og kronisk myelogen leukemi (CML) [31]. Myelodysplastisk syndrom (MDS) har vært satt i sammenheng med benzeneksponering, og basert på studier av petroleumsarbeidere er det foreslått at relativt lave benzeneksponeringer kan forårsake MDS [32].

Studiene som fortsatt brukes til risikovurdering av benzen er en kohort (Pliofilm-kohorten) av 1165 arbeidere fra plastindustri i USA (1940-1965) som ble fulgt til 1981 [2]. Der ble det funnet en signifikant økning av leukemi (AML) ved en kumulativ benzeneksponering på over 650 mg/m3 per år. Basert på denne studien er det beregnet en livstidsrisiko for leukemi ved luftkonsentrajon av benzen på 1 µg/m3 til 6 x 10-6. Etter disse amerikanske studiene er det kommet mer data, blant annet fra en stor kinesisk arbeidsmiljøkohort med nesten 75 000 arbeidere som var eksponert for benzen. Det er imidlertid fra disse studien ikke tilgjengelig estimater på kvantitativ risiko ved så lave konsentrasjoner som er relevante for omgivelsesluften.  

I lymfoide celler Effekter av benzen på celler i lymfesystemet er også godt dokumentert. Benzen synes å redusere sirkulerende lymfocytter hos arbeidere som har vært eksponert i 6 måneder for gjennomsnittskonsentrasjoner under 3,25 mg/m3. Studier har vist sammenheng mellom benzen og non-Hodgkins lymfom, men de gir ikke et entydig svar [2].

En stor kinesisk kohort viste signifikant sammenheng med denne kreftformen hos arbeidere som var eksponert for den høyeste benzenkonsentrasjonen over lengst tid (mer enn 5 år).   En metaanalyse av 22 kohort- og kasus-kontrollstudier ga en relativ risiko på 1,21-1,42 for non-Hodgkins lymfom. Videre ble det vist at resultatet var avhengig av kvaliteten på de studiene som inngikk, og at frisk-arbeider-effekten («healthy worker») kan fordreie resultatet dersom dette ikke tas hensyn til [33].

To metaanalyser fra 2010 viste derimot ingen sammenheng mellom benzeneksponering og non-Hodgkins lymfom [34,35]. Begge disse studiene har imidlertid svakheter.  To norske studier har gitt holdepunkter for økt risiko ved benzeneksponering for myelomatose (multiple myeloma) og den ene antydningsvis for kronisk lymfatisk leukemi, sykdommer som nå ansees som undergrupper av non-Hodgkins lymfom [29,30]. IARC konkluderte i 2009 [27] at det er begrenset evidens for en assossiasjon mellom benzeneksponering og akutt lymfocytisk leukemi eller non-Hodgkins lymfom.

I ettertid er det publisert flere meta-analyser og enkeltstudier av mulig sammenheng mellom benzeneksponering og ulike leukemi- og lymfomaformer. I noen av studiene er det fremkommet positive sammenhenger, mens andre studier ikke viser slike sammenhenger. Ofte er eksponeringen usikker, og forstyrrende effekter av andre stoffer enn benzen kan bidra.

Det er videre foretatt en metaanalyse på befolkningsstudier hvor det ble funnet sammenheng mellom forekomst av akutt leukemi (akutt lymfoblastisk leukemi) hos barn hvor mor har vært eksponert for løsemidler, maling eller petroleumsprodukter under svangerskapet. Dette ble hovedsakelig satt i sammenheng med benzeneksponeringen under graviditeten [36].

Eksponering i byluft Nesten alle studier som viser sammenhengen mellom benzen og kreftfremkallende effekter er gjort i arbeidsmiljø, og nivåene er lite relevante for konsentrasjoner som finnes i byluft. Det er imidlertid kommet enkelte publikasjoner som synes å vise sammenhenger med genskader, som potensielt er en indikator på kreftfremkallende effekter, ved relativt lave konsentrasjoner i byluft (10-20 µg/m3) [37]. I en nylig publisert metaanalyse av utendørs luftforurensning ble det funnet en sammenheng mellom forurensning fra trafikk, spesielt benzen, og økt risiko for barneleukemi [38].

Vurderinger og forslag til luftkvalitetskriterier for benzen

Studier av arbeidstakere har vist en klar sammenheng mellom eksponering for benzen eller løsemidler som inneholder benzen og utvikling av akutt leukemi. WHO 2010 har oppsummert de foreliggende data, og har beregnet livstidsrisiko for leukemi ved luftkonsentrasjon på 1 µg/m3 til 6 x 10-6. Foreliggende data tyder på at den økte kreftrisikoen ved eksponering for benzen skyldes forbindelsens evne til å skade arvematerialet i cellene, og at resultatene kan ekstrapoleres fra høye til lave konsentrasjoner uten en terskelverdi.

Studier av arbeidstakere har vist en klar sammenheng mellom eksponering for benzen eller løsemidler som inneholder benzen og utvikling av akutt leukemi (AML). WHO 2010 har oppsummert de foreliggende dataene, og legger avgjørende vekt på en kohort (Pliofilm-kohorten) hvor 1165 arbeidere fra husholdningsplastindustri i USA (1940-1965) ble fulgt mellom 1940 og 1981. Estimatet for livstidsrisiko for leukemi ved luftkonsentrasjon på 1 µg/m3 er satt til 6 x 10-6. Det er senere foretatt andre studier som understøtter dette, men det er imidlertid ikke tilgjengeligestimater på kvantitativ risiko ved lave eksponeringer som er aktuell for den generelle befolkningen.

Det er mye diskutert om risikovurderingen av kreftpotensialet skal operere med en terskelverdi eller ikke.  De aller fleste data i litteraturen tyder på at benzen virker via genskade. I slike tilfeller er det vanlig å bruke en lineær ekstrapoleringsmodell fra høyere til lavere konsentrasjoner. Det betyr at man antar at det ikke foreligger noen helt sikker konsentrasjon (en terskelverdi), hvor det ikke eksisterer noen fare for kreftutvikling ved eksponering for benzen. WHO 2010 har ikke foreslått retningslinjer for å beskytte befolkningens helse, da de vurderte at mangel på terskelverdi ikke ga grunnlag for det.

Folkehelseinstituttet og Miljødirektoratet fastsetter imidlertid en luftkonsentrasjon på 1 µg/m3 benzen (årlig gjennomsnitt) som luftkvalitetskriterium. Dette er basert på risikoestimatet fra WHO på 6 x 10-6.Overholdelse av luftkvalitetskriteriene vil gi en minimal kreftrisiko for benzen.

Referanser for benzen

  1. World Health Organization. (2000). Air Quality Guidelines for Europe, Second Edition. [internett], WHO Regional Publications, European Series, No. 91.
  2. World Health Organization. (2010). WHO Guidelines for Indoor Air Quality: Selected Pollutants. Copenhagen, Denmark, 2010 (pdf).
  3. World Health Organization. (1987). IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Overall evaluations of carcinogenicity. An updating of IARC Monographs Volumes 1 to 42. Suppl. 7. [internett], 81. [38 - 74 pp.] (pdf).
  4. Baan R, Grosse Y, Straif K, et al. A review of human carcinogens--Part F: chemical agents and related occupations. Lancet Oncol 2009; 10: 1143-4.
  5.  (2007). Toxicological profile for benzeneAgency for Toxic Substances and Disease Registry.[internett].
  6. US EPA. (2007). Benzene. Integrated Risk Information System. [internett].
  7. European Commission. (2005). Critical appraisal of the setting and implementation of indoor exposure limits in the EU. Brussel, 2005 (pdf).
  8. INERIS. (2006). Fiche de donnees toxicologiques et envi ronnementales des substances chimiques. Benzène. Verneuil-en-Halatte, 2006.
  9. Minciullo PL, Navarra M, Calapai G, Gangemi S. Cytokine network involvement in subjects exposed to benzene. Journal of immunology research 2014; 2014: 937987. DOI: 10.1155/2014/937987
  10. Li K, Jing Y, Yang C, et al. Increased leukemia-associated gene expression in benzene-exposed workers. Sci Rep 2014; 4: 5369. DOI: 10.1038/srep05369
  11. McHale CM, Zhang L, Smith MT. Current understanding of the mechanism of benzene-induced leukemia in humans: implications for risk assessment. Carcinogenesis 2012; 33: 240-52. DOI: 10.1093/carcin/bgr297
  12. Thomas R, Hubbard AE, McHale CM, et al. Characterization of changes in gene expression and biochemical pathways at low levels of benzene exposure. PLoS One 2014; 9: e91828. DOI: 10.1371/journal.pone.0091828
  13. Bahadar H, Mostafalou S, Abdollahi M. Current understandings and perspectives on non-cancer health effects of benzene: a global concern. Toxicol Appl Pharmacol 2014; 276: 83-94. DOI: 10.1016/j.taap.2014.02.012
  14. Weaver CV, Liu SP, Lu JF, Lin BS. The effects of benzene exposure on apoptosis in epithelial lung cells: localization by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling (TUNEL) and the immunocytochemical localization of apoptosis-related gene products. Cell Biol Toxicol 2007; 23: 201-20. DOI: 10.1007/s10565-006-0165-2
  15. Robert Schnatter A, Kerzic PJ, Zhou Y, et al. Peripheral blood effects in benzene-exposed workers. Chem Biol Interact 2010; 184: 174-81. DOI: 10.1016/j.cbi.2009.12.020
  16. Kirkeleit J, Ulvestad E, Riise T, Bratveit M, Moen BE. Acute suppression of serum IgM and IgA in tank workers exposed to benzene. Scand J Immunol 2006; 64: 690-8. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2006.01858.x
  17. Smith MT. Advances in understanding benzene health effects and susceptibility. Annu Rev Public Health 2010; 31: 133-48 2 p following 48. DOI: 10.1146/annurev.publhealth.012809.103646
  18. Song B, Cai ZM, Li X, Deng LX, Zheng LK. [Effect of benzene on sperm DNA]. Zhonghua nan ke xue = National journal of andrology 2005; 11: 53-5.
  19. Xing C, Marchetti F, Li G, et al. Benzene exposure near the U.S. permissible limit is associated with sperm aneuploidy. Environ Health Perspect 2010; 118: 833-9. DOI: 10.1289/ehp.0901531
  20. Marchetti F, Eskenazi B, Weldon RH, et al. Occupational exposure to benzene and chromosomal structural aberrations in the sperm of Chinese men. Environ Health Perspect 2012; 120: 229-34. DOI: 10.1289/ehp.1103921
  21. Ji Z, Weldon RH, Marchetti F, et al. Comparison of aneuploidies of chromosomes 21, X, and Y in the blood lymphocytes and sperm of workers exposed to benzene. Environ Mol Mutagen 2012; 53: 218-26. DOI: 10.1002/em.21683
  22. Katukam V, Kulakarni M, Syed R, Alharbi K, Naik J. Effect of benzene exposure on fertility of male workers employed in bulk drug industries. Genetic testing and molecular biomarkers 2012; 16: 592-7. DOI: 10.1089/gtmb.2011.0241
  23. Reutman SR, LeMasters GK, Knecht EA, et al. Evidence of reproductive endocrine effects in women with occupational fuel and solvent exposures. Environ Health Perspect 2002; 110: 805-11.
  24. Lupo PJ, Symanski E, Waller DK, et al. Maternal exposure to ambient levels of benzene and neural tube defects among offspring: Texas, 1999-2004. Environ Health Perspect 2011; 119: 397-402. DOI: 10.1289/ehp.1002212
  25. Verma Y, Rana SV. Endocrinal toxicity of industrial solvents--a mini review. Indian J Exp Biol 2009; 47: 537-49.
  26. Khalade A, Jaakkola MS, Pukkala E, Jaakkola JJ. Exposure to benzene at work and the risk of leukemia: a systematic review and meta-analysis. Environ Health 2010; 9: 31. DOI: 10.1186/1476-069x-9-31
  27. World Health Organization. (2012). IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Chemical agents and related occupations. [internett], 100 F (pdf).
  28. Gross SA, Irons RD, Scott PK, et al. A case-control study of chronic myelomonocytic leukemia (CMML) in Shanghai, China: evaluation of risk factors for CMML, with special focus on benzene. Arch Environ Occup Health 2012; 67: 206-18. DOI: 10.1080/19338244.2011.627892
  29. Kirkeleit J, Riise T, Bratveit M, Moen BE. Increased risk of acute myelogenous leukemia and multiple myeloma in a historical cohort of upstream petroleum workers exposed to crude oil. Cancer Causes Control 2008; 19: 13-23. DOI: 10.1007/s10552-007-9065-x
  30. Stenehjem JS, Kjaerheim K, Bratveit M, et al. Benzene exposure and risk of lymphohaematopoietic cancers in 25,000 offshore oil industry workers. Br J Cancer 2015; 113: 1641. DOI: 10.1038/bjc.2015.390
  31. Lamm SH, Engel A, Joshi KP, Byrd DM, 3rd, Chen R. Chronic myelogenous leukemia and benzene exposure: a systematic review and meta-analysis of the case-control literature. Chem Biol Interact 2009; 182: 93-7. DOI: 10.1016/j.cbi.2009.08.010
  32. Schnatter AR, Glass DC, Tang G, Irons RD, Rushton L. Myelodysplastic syndrome and benzene exposure among petroleum workers: an international pooled analysis. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 1724-37. DOI: 10.1093/jnci/djs411
  33. Steinmaus C, Smith AH, Jones RM, Smith MT. Meta-analysis of benzene exposure and non-Hodgkin lymphoma: biases could mask an important association. Occup Environ Med 2008; 65: 371-8. DOI: 10.1136/oem.2007.036913
  34. Alexander DD, Wagner ME. Benzene exposure and non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of epidemiologic studies. J Occup Environ Med 2010; 52: 169-89. DOI: 10.1097/JOM.0b013e3181cc9cf0
  35. Kane EV, Newton R. Occupational exposure to gasoline and the risk of non-Hodgkin lymphoma: a review and meta-analysis of the literature. Cancer Epidemiol 2010; 34: 516-22. DOI: 10.1016/j.canep.2010.05.012
  36. Zhou Y, Li C, Huijbregts MA, Mumtaz MM. Carcinogenic Air Toxics Exposure and Their Cancer-Related Health Impacts in the United States. PLoS One 2015; 10: e0140013. DOI: 10.1371/journal.pone.0140013
  37. Angelini S, Kumar R, Bermejo JL, et al. Exposure to low environmental levels of benzene: evaluation of micronucleus frequencies and S-phenylmercapturic acid excretion in relation to polymorphisms in genes encoding metabolic enzymes. Mutat Res 2011; 719: 7-13. DOI: 10.1016/j.mrgentox.2010.10.002
  38. Filippini T, Heck JE, Malagoli C, Del Giovane C, Vinceti M. A review and meta-analysis of outdoor air pollution and risk of childhood leukemia. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2015; 33: 36-66. DOI: 10.1080/10590501.2015.1002999